DTA-1治疗对肝癌肿瘤微环境免疫细胞调控的机制研究

【作者】 潘财旭； 周琳；

【机构】 浙江大学医学院附属第一医院；

【摘要】 研究目的:肝癌肝移植作为终末期肝癌患者治疗的最有效的方法,但是部分患者仍会出现移植后复发,如何针对肝癌进行免疫特异性治疗仍待深入研究。本研究旨在通过分析肝癌中浸润的各类免疫细胞GITR表达谱,寻找肝癌免疫治疗靶点及针对性免疫治疗新策略。方法:通过建立小鼠原位肝癌模型,利用流式细胞术、免疫组化、Elisa、qRT-PCR等实验方法分析DTA-1治疗后肝癌治疗效果及相关免疫细胞变化,包括CD4~+T、CD8~+T、Treg及巨噬细胞亚群等,揭示肿瘤微环境变化,同时针对上述变化进行联合免疫治疗。结果:我们发现在肝癌内CD4~+T细胞中GITR表达量最高,以Treg为主,同时GITR高表达与肝癌患者较低生存率存在相关性。同时利用GITR激动剂进行小鼠肝癌原位模型治疗,并未取得较好的疗效,而在B16小鼠模型中取得了较好的疗效。通过分析浸润免疫细胞的比例功能相关变化,我们发现了肿瘤免疫微环境中明显的Treg浸润减少,巨噬细胞浸润增多,且巨噬细胞M2极化增多。最后通过巨噬细胞敲除联合GITR激动剂,取得了较好的治疗效果。结论:免疫激动剂治疗在肝癌的应用取得了一定的效果,而GITR激动剂却未能在肝癌病人中取得获益,本实验通过对免疫细胞比例及功能变化,揭示了肝癌耐药抵抗的免疫学机制,为肝癌免疫学治疗提供新的策略。更多还原