PSMP/MSMP通过调节肿瘤相关巨噬细胞极化抑制肝癌的进展

【作者】 佘少平； 陈冬波； 任立赢； 王应； 陈红松；

【机构】 北京大学肝病研究所,北京大学人民医院； 丙型肝炎和肝病免疫治疗北京市重点实验室； 桂林医学院附属医院肝胆胰外科； 北京大学基础医学院免疫学系；

【摘要】 目的:PSMP (PC3-secreted microprotein)即PC3分泌的微蛋白或微小蛋白(microseminoprotein,MSMP),是通过全基因组生物信息学分析和趋化因子筛选平台发现的一种新趋化活性细胞因子,能够趋化人外周血单核细胞和淋巴细胞,其功能受体为CCR2。我们的前期研究首次发现PSMP在不同病因诱导的人和小鼠肝纤维化/肝硬化组织中显著高表达。PSMP可通过调节肝脏巨噬细胞的浸润、活化和极化来促进肝纤维化的进展。在本研究中,我们探究了PSMP在肝癌中的表达和作用。方法:首先在两个独立的肝细胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)队列中进行PSMP表达与病人预后相关性分析。然后利用小鼠原位肝癌模型和皮下成瘤模型,在Balb/c裸鼠、PSMP及其受体CCR2基因敲除小鼠中或使用PSMP中和抗体处理,在体内评估PSMP对肝癌进展的影响。同时,在体外研究PSMP对肿瘤相关巨噬细胞和肝癌细胞的直接影响。结果:通过对临床HCC病人的样本检测,我们发现PSMP在人肝癌癌旁组织中显著高表达,并且其表达水平与病人生存率呈正相关,即PSMP在肝癌组织中的表达水平越高,病人生存期越长。体内实验发现,过表达PSMP可明显抑制裸鼠皮下肿瘤的生长;敲除PSMP可明显促进小鼠肝脏肿瘤的生长;敲除PSMP可明显抑制小鼠肿瘤组织中CD8~+肿瘤浸润性T淋巴细胞的浸润和促进CD206~+M2型肿瘤相关巨噬细胞的极化。体外实验发现,PSMP可直接促进小鼠骨髓来源的巨噬细胞向M1型极化,抑制其向M2型极化。此外,过表达PSMP可抑制肝癌细胞的增殖和迁移,而敲除PSMP则可以促进肝癌细胞的增殖和迁移。结论:综上所述,PSMP可通过抑制肿瘤相关巨噬细胞的M2型极化和抑制肝癌细胞的增殖与迁移来限制肝癌的进展。本课题的研究结果将为从肿瘤免疫微环境途径寻找肝癌防治新靶点提供新思路。更多还原