新型布尼亚病毒非结构蛋白NSs通过LSm14A阻碍固有免疫反应

【作者】 张力； 傅煜轩； 张瑞；

【机构】 复旦大学； 苏州大学； 南京大学；

【摘要】 引起发热伴血小板减少综合征的新型布尼亚病毒SFTSV属于布尼亚病毒科(Bunyaviridae)白蛉病毒属(Phlebovirus)。发热伴血小板减少综合征临床表现主要为发热、血小板和白细胞减少、胃肠道症状以及淋巴结肿大等。其中重症患者可因多器官衰竭而死亡,病死率高达10-30%。该病毒目前在我国部分地区和日本韩国等几个东亚国家流行;此外,在美国、印度和澳大利亚也发现了在进化上与SFTSV非常接近的病毒,如Heartland virus等,提示SFTSV和SFTSV样的病毒对全球健康的威胁。构建NSs表达质粒并转染细胞,通过标签抗体捕获和质谱分析发现NSs与细胞内的LSm14A结合。同时,免疫荧光分析发现SFTSV感染中,NSs蛋白与细胞内LSm14A发生共定位。这些现象提示NSs非结构蛋白可能通过与干扰素通路起点处的RNA感受器分子相互作用来抑制宿主干扰素产生。进一步分析发现,NSs蛋白的N末端存在一个LRRD基序,与它和LSm14A的结合过程中发挥关键作用。尤其是该序列中的第二个精氨酸(R35)的变异可以直接消除NSs与LSm14A的结合和它对IFN-β的抑制。此外还发现,NSs与LSm14A的结合并未影响LSm14A分子对病毒RNA的结合和感知。来自病毒的NSs分子和来自宿主的LSm14A分子均与病毒核酸发生了结合。综上所述,此项研究证实了LSm14A介导的IFN-β反应对RNA病毒感染的限制作用。更值得重视的是,研究结果发现了新型布尼亚病毒非结构蛋白通过与LSm14A分子直接结合并干扰其与RIG-I的相互作用,从而干扰IRF3磷酸化和下游IFN-β反应。更多还原