TRIM11/IL-33轴驱动非小细胞肺癌溶骨性骨转移的机制研究

【作者】 李筠； 邢飞跃；

【机构】 暨南大学；

【摘要】 超过70%的非小细胞肺癌晚期患者发生溶骨性骨转移,并伴有强烈的疼痛、骨折和高钙血症等症状,严重影响生存质量。然而目前针对骨转移的治疗效果非常有限,对患者预后几乎没有改善。因此,阐明非小细胞肺癌骨转移的分子机制和其中关键分子是亟待解决的肿瘤学前沿性问题。非小细胞肺癌骨转移不仅与肿瘤细胞自身恶性转化有关,肿瘤细胞与骨微环境的直接或间接相互作用以及相互改造,也是其中的关键步骤。值得注意的是,成骨细胞和破骨细胞是骨微环境中特异性的细胞,两者功能平衡被打破是导致溶骨性微环境形成的主要原因。非小细胞肺癌细胞是如何参与调控这一过程的,目前尚不完全明晰。本研究通过建立一个筛选骨转移细胞的动物体内模型,并获得高骨转移性的肺癌细胞株。通过高通量测序分析高骨转移性细胞与亲本细胞的基因表达、临床大数据分析、蛋白质谱分析等,结合体内外功能和分子生物学实验,初步机制研究表明:①肿瘤细胞中,内质网应激上调了TRIM11表达,使IL-33被SUMO化,保护IL-33免于Caspase3切割失活,促进IL-33分泌;②骨微环境中,IL-33浓度升高,诱导破骨前体细胞的ST2受体激活,协同RANKL活化破骨细胞,形成溶骨性微环境。反之,敲除TRIM11或靶向IL-33的单抗治疗,有效逆转骨转移、骨折等发生。综上所述,本研究将深层次解析TRIM11/IL33轴驱动非小细胞肺癌骨转移的生物学效应、分子机制及临床意义,为临床诊疗提供潜在靶标。更多还原