METTL3介导的m~6A甲基修饰促进NK细胞抗肿瘤免疫

【作者】 宋浩； 宋佳茜； 程明； 郑美娟； 王田； 田莎； Richard A Flavell； 朱书； 李华兵； 丁琛； 魏海明； 孙汭； 彭慧； 田志刚；

【机构】 中国科学技术大学免疫学研究所； 安徽医科大学第一附属医院； 复旦大学附属中山医院； 耶鲁大学医学院； 上海交通大学医学院；

【摘要】 NK细胞在抗肿瘤免疫应答中发挥着至关重要的作用,但肿瘤微环境中,NK细胞功能是否受到表观转录后调控仍不可知。在本项研究中,我们发现肿瘤微环境抑制NK细胞上m~6A编码器METTL3表达水平,而METTL3表达水平与NK细胞效应功能呈正相关。METTL3特异性缺陷导致稳态下NK细胞比例和数量降低,并且阻碍NK细胞在肿瘤微环境中的浸润及其效应功能,因此加速肿瘤生长,使得小鼠生存期显著缩短。进一步分析发现,PTPN11能够同时被m~6A修饰及METTL3结合,并且METTL3缺陷促使SHP-2(PTPN11)蛋白水平显著下调。SHP-2活动被抑制后,NK细胞中AKT及MAPK磷酸化水平下降,从而无法完全响应微环境中IL-15信号。总而言之,我们的研究首次证实m~6A甲基转移酶METTL3是NK细胞稳态维持和抗肿瘤免疫的坚实后盾。更多还原