胰岛β细胞特异性Nfe2l1缺失加重高脂肪饮食诱导的糖脂代谢紊乱

【作者】 包思萌； 郑宏志； 张宇航； 唐冠华； 富景奇； 皮静波；

【机构】 中国医科大学公共卫生学院； 中国医科大学附属第一医院；

【摘要】 目的饮食能量过剩和缺乏锻炼等不健康生活方式是肥胖和2型糖尿病(Type 2 diabetes, T2D)高发的重要危险因素。在肥胖所致T2D发病早期,胰岛素抵抗和外源性营养物质的摄入会刺激胰岛β细胞增殖,使其代偿性分泌更多胰岛素以维持机体血糖稳态。长期暴露于高热量饮食诱发的糖脂代谢紊乱进一步加剧胰岛β细胞功能障碍和T2D的进展。转录因子NFE2L1(Nuclear factor E2-related factor 1, NRF1)广泛表达于包括胰岛β细胞在内的多种细胞,NFE2L1不仅参与调节抗氧化反应、蛋白酶体稳态、炎症反应和细胞增殖等生物学过程,也成为代谢性疾病发生发展中的研究热点。课题组前期研究发现,胰岛β细胞特异性Nfe2l1缺失小鼠出现糖代谢紊乱和典型的T2D早期症状。本研究应用胰岛β细胞特异性Nfe2l1敲除(Nfe2l1(β)-KO)小鼠进行高脂肪饮食暴露,同时结合Nfe2l1稳定沉默的MIN6胰岛β细胞系进行体外机制研究,旨在阐明NFE2L1在胰岛β细胞糖脂代谢和T2D发生发展中的作用。方法采用12周龄雌性Nfe2l1(β)-KO和对照组Ins2-Cre, Nfe2l1-Flox小鼠进行高脂肪饮食暴露15周,暴露过程中动态监测小鼠体重、体成分和饮食饮水量。暴露结束后检测小鼠葡萄糖耐量、葡萄糖刺激的胰岛素分泌能力。收取组织后检测空腹血浆胰岛素含量和血脂水平,对胰腺组织进行病理学分析。体外实验应用Nfe2l1稳定沉默的MIN6胰岛β细胞系(Nfe2l1-KD)进行转录组测序分析,并检测关键差异基因的m RNA表达和蛋白水平。结果 (1)高脂肪饮食暴露导致Nfe2l1(β)-KO小鼠出现葡萄糖不耐受和空腹高胰岛素血症;(2)高脂肪饮食暴露导致小鼠胰岛体积增大和数量增多,并且在Nfe2l1(β)-KO小鼠中胰岛体积增大较对照组小鼠更显著;(3)高脂饮食暴露促进Nfe2l1(β)-KO小鼠胰岛β细胞增殖;(4)Nfe2l1-KD MIN6细胞系中正向调控细胞增殖的基因表达升高。结论胰岛β细胞特异性Nfe2l1缺失加剧高脂肪饮食诱导的胰岛β细胞增殖,进而加重高脂肪饮食暴露导致的空腹高胰岛素血症和糖脂代谢紊乱。更多还原