限时摄食调控阿尔茨海默病脂肪组织LPL表达促进脑内Aβ经血脑屏障转运的作用机制

【作者】 潘鹏宇； 李心蕙； 张静竹； 胡爽； 孟娜； 王芳芳； 安丽；

【机构】 中国医科大学； 辽宁省肿瘤医院；

【摘要】 目的脑内β-淀粉样蛋白(Aβ)聚积是导致阿尔茨海默病(AD)发病的重要环节,主要是由于脑内Aβ清除障碍所致。脑内Aβ清除的主要途径是跨血脑屏障(BBB)转运出脑。脑微血管内皮细胞是BBB的主要结构基础,我们前期发现限时摄食可拮抗AD模型小鼠脑微血管内皮细胞Aβ水平的增加及脂蛋白脂酶(LPL)表达的降低。然而,LPL是否调节脑内Aβ跨BBB转运及其在限时摄食拮抗AD中的作用尚不清楚。低密度脂蛋白受体相关蛋白1(LRP1)在脑内Aβ跨BBB转运中起关键作用。LPL能够促进细胞摄取低密度脂蛋白(LDL)使胞内胆固醇水平升高,LDL可调控血管平滑肌细胞LRP1表达,胆固醇又可通过调控解聚素样金属蛋白酶10(ADAM10)、ADAM17的表达而影响LRP1的功能。目前脑微血管内皮细胞LPL能否通过促进细胞摄取LDL而调节LRP1表达或功能有待探究。另有证据表明,定位于脑微血管内皮细胞的LPL来源于外周组织,我们前期发现AD模型小鼠脂肪组织LPL表达降低。限时摄食能否调控AD脂肪组织LPL表达的降低尚待证实。综上,本研究探讨限时摄食调控AD脂肪组织LPL表达促进脑内Aβ经BBB转运的作用机制。方法采用转人APPswe/PS1dE9双转基因小鼠、Aβ处理的小鼠前体脂肪(3T3-L1)细胞,研究限时摄食对AD脂肪组织LPL表达的调控作用;同时采用上述小鼠进行体内实验,探讨限时摄食对AD模型小鼠脑内Aβ跨BBB转运的作用及可能机制,并利用人脑微血管内皮细胞(HBMEC)进行体外实验,进一步证实LPL可能通过调节LRP1而促进Aβ跨BBB转运。结果限时摄食抑制AD模型小鼠脂肪组织LPL表达水平的降低、脑微血管内皮细胞Aβ水平的升高、LPL和LRP1表达的降低及ADAM10/17表达水平的升高。HBMEC中游离胆固醇水平降低可下调LRP1表达、上调ADAM10/17表达。LPL可通过促进HBMEC摄取LDL升高胞内游离胆固醇水平,进而上调LRP1、下调ADAM10/17表达水平。LPL还可通过促进HBMEC摄取LDL而增加Aβ由基底膜侧转入胞内,但并不影响Aβ由胞内转出至血管腔侧。结论限时摄食可拮抗AD模型小鼠脂肪组织LPL表达的降低,从而升高脑微血管内皮细胞LPL表达;LPL又可通过调节脑微血管内皮细胞LRP1表达和功能,促进脑内Aβ经BBB转运。更多还原