新型喹唑啉二酮类HPPD抑制剂的发现与优化

【作者】 曲仁渝； 林红艳； 杨光富；

【机构】 农药与化学生物学教育部重点实验室华中师范大学化学学院；

【摘要】 4-羟基苯丙酮酸双加氧酶(EC 1.13.11.27,HPPD)是目前最热门的除草剂靶标之一。HPPD抑制剂通过结合靶酶,使天然底物对羟基苯丙酮酸转化为尿黑酸的生理过程受阻,进而影响质体醌和生育酚的合成,导致杂草无法正常进行光合作用而产生白化症状死亡。目前,该类除草剂因其高效、低毒、杀草谱广、抗性发展极为缓慢以及对难防治的抗性杂草特效等优点受到了市场的青睐。然而商品化HPPD抑制剂大都应用于玉米田,受作物安全性的局限使得现有HPPD抑制剂无法对例如小麦、水稻等抗性杂草高发作物田中的抗性杂草进行有效防治。为了创制出满足市场需求的新型HPPD抑制剂,我们利用结构生物学和化学生物学等学科手段对HPPD结构及其催化机理进行了深入研究,发现了与酶催化反应密切相关的新作用位点Q293。以此为基础,结合计算机辅助药物设计策略进行靶向Q293构象变化的虚拟筛选,通过结合能判定打分排序发现了一类以喹唑啉二酮为分子骨架的命中化合物,其对At HPPD具有显著的抑制作用,之后利用单晶衍射确定了命中化合物与At HPPD复合物晶体结构,验证了基于新靶点Q293分子设计的可行性[1]。随即我们开展了基于结构导向的"Hit-to-Lead"分子优化,通过多位点修饰后发现了一系列纳摩尔级别的HPPD抑制剂,并且筛选出了数十个兼备除草高效性和广谱性的先导化合物,同时从中也寻找到多个对小麦作物安全的衍生物[2]。深入研究发现个别化合物对麦田普发性和多抗性杂草(例如雀麦、野燕麦、节节麦等)具有高效的防治效果。以上的研究为新型HPPD的合理设计提供了新思路,更重要的是为创制出满足市场需求的新型HPPD抑制剂奠定了坚实的基础。更多还原