铜离子选择性调控的N4-四齿螯合剂的设计及AD记忆损伤恢复研究

【作者】 李佑智； 田宏达； 黄岚； Bernard Meunier； 刘艳；

【机构】 广东工业大学轻工化工学院；

【摘要】 阿尔茨海默病（AD）是常见于老年人群的一种慢性神经退行性疾病。随着我国人口老龄化的加剧,AD患者人数居世界第一,给我国的医疗和经济带来巨大压力。AD脑内氧化还原活性金属离子的稳态失衡（尤其铜离子失衡）以及Cu-Aβ复合物诱导的氧化应激是AD病理学的重要特征,是导致AD脑内氧化损伤的重要原因。因此,有效地调控铜离子使其回归稳态平衡,是阻止AD脑内氧化损伤、逆转AD记忆损伤的关键。基于此,我们设计合成了铜离子特异性识别的N4-四齿螯合的TDMQ系列化合物。研究发现,（1）螯合剂对铜离子的络合能力与对锌离子的络合能力相比,高出12个数量级,表明络合物对铜离子有优异的选择性。（2）能够在体外完全抑制由Cu-Aβ诱导的抗坏血酸的氧化,能够有效抑制过氧化氢的产生,表明该类化合物具有抗氧化应激的能力。（3）在100当量浓度Zn^Ⅱ的存在下,TDMQ对铜离子的选择性不受干扰。同时,化合物对其他金属酶（如:含钴维生素B12、血红蛋白等）功能不产生影响。（4）动物实验发现,该类化合物能够明显恢复AD鼠的情景记忆。表明该类化合物具有抗氧化损伤的潜力,有望发展成为恢复AD记忆损伤的小分子类药物候选物。^[1-3]更多还原