微生物生物碱生物合成

【作者】 徐飞； 邹毅； 孔德坤； 王晓政； 黄婷婷； 林双君；

【机构】 微生物代谢国家重点实验室上海交通大学生命科学技术学院；

【摘要】 生物碱是一类重要的天然产物,具有变化多样的化学结构和多种多样的生物活性,如抗肿瘤、抗炎、抗菌、抗寄生虫、镇痛、抗心血管疾病等。生物碱主要产生于植物,但是在微生物中也有大量产生,特别是真菌,而细菌产生较少的生物碱类天然产物。天然产物通常是由小分子化合物如羧酸、单糖、氨基酸等作为最初原料经过一系列酶催化的级联有序的化学反应组装而成的。本研究选择了一系列含有-甲基色氨酸的吲哚生物碱如抗肿瘤药物链黑菌素、淡紫醌霉素、Maremycin、FR-900452等为目标化合物,克隆它们的生物合成基因簇,通过体外酶学研究阐明了（2S,3S）-和（2S,3R）-β-甲基色氨酸立体选择性生物合成的酶催化反应机制^[1]、β-咔啉生物碱的酶催化合成机制^[2]、2-氧吲哚单元的酶催化合成机制^[3];基于对链黑菌素生物合成途径的解析,通过微生物遗传学的技术和手段对链黑菌素的生物合成途径进行改造,并结合酶催化反应,获得了一系列链黑菌素的衍生物,其中包括高活性低毒性的衍生物。利用代谢工程和组合生物合成技术改造天然产物为拓展天然产物的结构多样性提供了一条新的途径。^[4]更多还原