苔藓植物中抗真菌活性成分研究

【作者】 娄红祥；

【机构】 山东大学药学院天然产物化学生物学教育部重点实验室；

【摘要】 临床真菌感染多发,而用于治疗真菌感染的药物种类有限,真菌耐药的出现进一步加剧了真菌感染的治疗难度,因而开发新型抗真菌药物具有重要意义。苔藓植物不被细菌、真菌或病毒所感染,富含结构多样的抗真菌活性化合物如萜类、联苄、双联苄等。本课题组长期从事苔藓植物化学成分抗真菌活性研究,以致病真菌白色念珠菌为模型建立了多种抗真菌活性筛选方法,筛选得到一系列具有潜在应用价值的抗真菌活性分子,例如首次通过建立荧光标记的野生菌和外排泵敲除菌共培养模型,对苔藓植物来源的萜类小分子库进行高通量筛选,发现了一批对敲除菌有活性而对野生菌无活性的化合物,这些化合物通过化学连接三苯基膦基团后即可变为对野生菌有效的抗真菌剂,并对多种耐药类型的真菌均表现出了强的抗真菌作用;利用共培养、毒力蛋白荧光标记以及逆转耐药等筛选模型得到一些具有清除耐药菌、抗真菌毒力以及逆转真菌耐药的活性分子。对所得的活性分子进一步采用秀丽隐杆线虫及小鼠进行体内活性评价,通过靶点发现、结构优化得到活性更强、选择性更好的小分子,并开展小分子与作用靶点的共结晶研究。多维度抗真菌筛选方法的建立以及作用机理的揭示为发现新型抗真菌药物奠定了研究基础。更多还原