克服多重耐药的新一代TRK抑制剂的分子设计及其抗肿瘤活性

【作者】 卓林胜； 徐红闯； 王明书； 黄伟； 杨光富；

【机构】 农药与化学生物学教育部重点实验室华中师范大学化学学院；

【摘要】 第一代TRK抑制剂拉罗替尼的上市是泛组织化抗肿瘤药物研发的重要里程碑。然而,临床已经发现了多种TRK耐药性突变。第二代抑制剂LOXO-195和洛普替尼则存在成药性不理想、对耐药突变体活性不高或者靶点过于杂泛、安全性风险高等不足^[1,2]。因此,设计合成可以克服多重耐药的新一代TRK抑制剂无疑具有极其重要的理论与现实意义。基于作者自主发展的抗性预测方法—计算突变扫描（CMS）方法^[3]及其在线服务器AIMMS（Auto In Silico Macromolecular Mutation Scanning）^[4],我们系统研究了不同结构类型的TRK抑制剂与各种耐药性TRK突变体之间的相互作用,初步揭示了耐药性的分子机制。在此基础上,基于碎片虚拟筛选的分子设计策略,通过"耐药性机制-碎片设计-有机合成-TRK及突变体活性测试-选择性调控-成药性优化"的研究循环,成功发现了可以有效克服多重耐药(对TRK的5种突变体的IC₅₀为0.44-1.4 nM,优于洛普替尼,显著优于LOXO-195和拉罗替尼)、口服吸收良好（生物利用度高26-92%,代谢稳定性更优）、抑瘤效果优异（50 mg/kg/bid给药7天,抑瘤率大于180%,4/6动物肿瘤完全消退,明显优于洛普替尼）、安全性理想（大鼠MTD大于120 mg/kg,显著优于洛普替尼）的新一代TRK靶向抗肿瘤候选化合物。更多还原