基于药效团模型和分子对接的CK2抑制剂虚拟筛选

【作者】 李春琼； 张雪文； 张娜；

【机构】 北京工业大学生命科学与生物工程学院；

【摘要】 蛋白激酶CK2是重要的抗癌药物研发靶点[1]。然而,唯一进入临床II期试验阶段的抑制剂CX-4945,是通过具有一定盲目性且命中率低的高通量筛选而获得[2],因此,高效的化合物筛选策略是该类抑制剂研发的关键。本研究综合运用药效团模型、分子对接等虚拟筛选技术,对天然产物数据库进行逐层筛选;并结合分子生物学技术,评价目标化合物的激酶抑制活性及其抗肿瘤细胞增殖活性。结果表明,丙烯酮类骨架化合物异甘草素对蛋白激酶CK2具有抑制作用,IC50值为17.3μM,针对肝癌Hep G2细胞的IC50值为50.98μM,该化合物具有一定的抗肿瘤细胞增殖活性。通过比较分析化合物CX-4945、3b和异甘草素与CK2的作用模式(图1),发现丙烯酮骨架与两者的杂环骨架核心区域完全重合,且两者的药效基团相当于在丙烯酮连接子的基础上进行生长,这就论证了丙烯酮连接子作为起始活性骨架的可行性与合理性。综上,我们获得了新型的丙烯酮类抗癌先导化合物,这为基于丙烯酮直链骨架开展新型抗癌CK2抑制剂优化提供了理论基础和指导依据。更多还原