大环化合物在不同极性溶剂下的构象分布:计算模拟和NMR验证

【作者】 彭诚； 朱维良；

【机构】 中国科学院上海药物研究所药物发现与设计中心中国科学院受体结构与功能重点实验室； 中国科学院大学；

【摘要】 大环化合物的发现犹如一缕春风拂过药物化学领域,大环药物研究应运而生,并逐渐遍地生花。迄今为止,已有超过100种大环药物处于上市或在研阶段[1]。半刚性的大环骨架不仅赋予这些化合物良好的亲和力和选择性,更使其在透膜性上如鱼得水[1-2]。研究表明,大环化合物的构象变化可以暴露或隐蔽其功能基团,以应对不同极性环境[3]。因此,研究大环药物的这种构象应变行为或可帮助解析其透膜性机制。但现有的实验技术,如NMR, X晶体衍射等,对于研究大环化合物的构象变化仍极具挑战。山重水复中,柳暗花明将寄托于高效的理论计算模拟方法。本研究采用副本交换分子动力学方法,模拟了大环药物劳拉替尼在不同极性溶剂(DMSO/水混合溶剂和氯仿)中的构象分布。在DMSO/水混合溶剂中,劳拉替尼与溶剂形成密集的氢键网络,只稳定呈现一种构象1,这种构象与劳拉替尼结合ALK/ROS1蛋白的晶体构象高度相似(RMSD=0.15?)。而在氯仿溶剂中,除构象1外(占比80%),还出现一类采样较少的构象2(占比20%)。与构象1相比,构象2的溶剂可及表面积和极性都更小(构象1:3D PSA=216.5?2,μ=4.4 D;构象2:3D PSA=209.8?2,μ=3.6 D)。因此,劳拉替尼可能通过构象1/2间的转变来实现它良好的透膜性。此结果与NMR实验高度契合,验证了劳拉替尼在这两种不同极性溶剂下的构象分布情况,并说明副本交换分子动力学模拟在研究大环化合物构象上的准确性和可靠性。更多还原