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热休克蛋白中配体诱导的构象变化对停留时间影响机制的拉伸动力学模拟
【机构】 华中农业大学；
【摘要】 药物停留时间(τR)的预测近年来受到越来越多的关注,药物与靶标相互作用的停留时间的影响和调控目前仍是挑战性的问题。我们以热休克蛋白为例,通过拉伸动力学模拟研究了热休克蛋白90(Hsp90)在两种抑制剂的结合过程中的构象变化及对停留时间的影响机制。通过对拉伸动力学轨迹的统计分析发现,6FJ和6G7两个抑制剂虽然具有相似的结构,但是结合机制却不尽相同。6FJ可以诱导蛋白发生构象变化,为诱导结合机制,6G7的解离过程则仅引起很小的构象变化,为一步结合机制。在6FJ体系中关键残基F123,N91和L92形成的口袋随着抑制剂解离有"开合"过程,这一开合过程可阻止抑制剂分子离开。这种结合机制的变化也导致两种抑制剂的停留时间明显不同,6FJ的停留时间要大于6GJ。通过拉伸动力学多轨迹平均计算得到的自由能曲线与实验结果基本吻合。
【基金】 国家自然科学基金资助项目（No.21873034）
- 【会议录名称】 2019中国化学会第十五届全国计算（机）化学学术会议论文集
- 【会议名称】2019中国化学会第十五届全国计算（机）化学学术会议
- 【会议时间】2019-11-14
- 【会议地点】中国上海
- 【分类号】TQ460.1
- 【主办单位】中国化学会（Chinese Chemical Society）