O-GlcNAc转移酶抑制剂的发现

【作者】 王玥； 马玉凤； 陈艳芳； 叶新山；

【机构】 北京大学药学院天然药物及仿生药物国家重点实验室；

【摘要】 O-GlcNAc转移酶(O-GlcNAc transferase,OGT)是一种关键酶,其参与细胞核和细胞质内的动态O-GlcNAc糖基化~1。发现细胞可渗透的OGT抑制剂对于阐明O-GlcNAc糖基化的功能和调节机制具有重要意义,为发展相关疾病的治疗性药物奠定了基础。本课题组前期工作通过"捆绑式原位点击化学(Tethering in situ click chemistry,TISCC)"开发了两种细胞渗透性的非竞争性OGT抑制剂1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(萘-2-基)-1H-1,2,3-三氮唑(APNT)和1-(4-乙酰氨基苯基)-4-(1,1’-联苯-4-基)-1H-1,2,3-三氮唑(APBT)~2。这两种抑制剂能够在细胞中降低O-GlcNAc糖基化水平,而没有明显的细胞毒性。APNT有较好的抑制活性,IC50值为66.7±0.8μM,因此,将其作为先导物开发新结构类型的酶抑制剂。一方面,通过传统的原位点击化学拓展APNT衍生物的结合位点,对60种炔基构建模块进行再次筛选发现了一种更有潜力的OGT抑制剂。另一方面,通过药物化学对APNT进行结构修饰,使用不同的基团替代三氮唑来连接苯环和萘环以改善抑制剂的溶解度;对苯环/萘环上取代基的种类和位置进行探索。本研究为OGT抑制剂的进一步结构优化提供了一个全新骨架的先导化合物,并为调节O-GlcNAc糖基化水平提供了一个潜在的工具分子。更多还原