靶向性四价铂前药对肿瘤能量代谢机制的调节作用

【作者】 金素星； 张磊； 孙悦文； 王晓勇；

【机构】 南京大学生命科学学院；

【摘要】 以顺铂为代表的铂类药物在肿瘤治疗中发挥了重要作用,但其临床疗效仍然受耐药性和毒性的严重制约。铂(Ⅳ)配合物反应惰性高,可修饰余地大,是改良铂类药物性能的理想平台。近年研究表明,肿瘤细胞的能量代谢途径可作为抗肿瘤药物的作用靶点,从而为发现新型铂类抗肿瘤药物提供了契机。本文设计了一种多功能铂(Ⅳ)配合物(DPB),通过向铂(Ⅳ)轴向位置引入肿瘤靶向基团(Biotin)和线粒体靶向基团二氯乙酸(DCA),实现了对肿瘤组织和线粒体能量代谢双靶向的功能。研究发现,DCA基团能显著改变配合物的亲脂性、反应活性和细胞毒性。与单纯靶向肿瘤的铂(Ⅳ)配合物相比,DPB对多种癌细胞系的细胞毒性显著增强,因其通过特殊机制改变了线粒体膜电位(MMP)和线粒体形态,同时损害了肿瘤细胞线粒体的功能,将能量代谢由糖酵解途径转化为氧化磷酸化途径,促使肿瘤细胞能量代谢效率降低,进入由线粒体介导的凋亡进程。DPB的抗肿瘤效果说明靶向肿瘤细胞能量代谢机制是设计铂类药物的新方向。更多还原