硒化合物干预阿尔茨海默症的作用机制研究

【作者】 倪嘉缵； 刘琼； 宋国丽； 都秀波；

【机构】 深圳大学生命与海洋科学学院；

【摘要】 生物必需微量元素硒对维持中枢神经系统的正常功能具有重要作用,长期缺硒会引起包括阿尔茨海默症(AD)在内的多种脑疾病,越来越多的研究证明硒缺乏影响AD病理过程中的诸多环节,造成认知功能降低和AD的形成。本论文选取多种硒化合物,包括不同价态的硒化合物如硒酸钠、有机硒化合物硒代蛋氨酸、Ebselen、硒甲基硒代半胱氨酸、硒蛋白等。应用多种先进的生物技术,研究了硒对AD各种病理特征的作用和机制,包括各种硒化合物对Aβ的产生和聚集、tau蛋白的过度磷酸化及神经纤维缠结(NFT)的形成、金属离子内稳态的调控、突触功能和神经元活性等调控作用,以及硒对自噬活性、线粒体功能和动力学的调节等。首次报道了硒代蛋氨酸和依布硒抑制tau蛋白的过度磷酸化、神经突触损伤和氧化应激,显著改善AD模型小鼠的学习和记忆能力以及对促进神经干细胞分化的作用。发现硒酸钠通过激活Wnt/b-catenin通路抑制脑神经细胞凋亡,Ebselen通过调控p38 MAPK活性提高对Aβ和tau聚集物的清除能力,而硒代蛋氨酸通过对自噬的调控达到抑制AD病理特征的目的。SelP通过调控金属离子内稳态达到干预AD的作用。该研究成果为将硒开发为AD防治药物提供了坚实的理论基础。更多还原