蛋白质二硫键异构酶及其亚硝基化修饰对Tau蛋白相分离及细胞毒性的调控

【作者】 王侃； 刘嘉琪； 钟涛； 刘晓灵； 乔新华； 谢婷； 陈于哲； 陈杰； 陈畅； 梁毅；

【机构】 武汉大学生命科学学院； 中国科学院生物物理研究所；

【摘要】 Tau蛋白是一种神经元特异的微管结合蛋白,过度磷酸化修饰的Tau在细胞内形成的神经纤维缠结(NFT)是阿尔茨海默症的病理标志之一。蛋白质二硫键异构酶(PDI)主要位于内质网,也存在于胞浆内,是一种二硫键异构酶,同时也作为分子伴侣发挥功能。多项研究表明,PDI在神经退行性疾病中发挥着重要的作用,可以调控淀粉样蛋白的相分离和错误折叠,从而预防神经退行性疾病,但是PDI在该过程中是如何发挥作用的仍未可知。在阿尔茨海默症患者大脑中,PDI被发现存在S-亚硝基化修饰,但其机制也仍不清楚。在体外水平,我们发现PDI及其半胱氨酸突变体可以显著抑制Tau蛋白病理突变体ΔK280的液-液相分离,通过不同的荧光染料标记,我们还发现PDI能够被Tau蛋白选择性招募到液滴中,而当PDI被亚硝基化修饰后,这种抑制作用和募集效应也随之丧失。在细胞水平,我们发现PDI及其半胱氨酸突变体可以显著降低Tau蛋白在细胞中的异常磷酸化修饰与聚集,表明PDI的这种抑制作用并不依赖于其位于硫氧还蛋白样催化结构域中CGHC基序的半胱氨酸残基活性,而主要是依靠其分子伴侣活性。此外,我们还发现PDI可以显著降低由Tau蛋白寡聚体诱导的细胞毒性和线粒体损伤。我们的发现揭示了PDI与Tau之间相互作用和调控的分子机制,以及PDI的S-亚硝化产生的影响,为研究PDI在阿尔茨海默症中的作用提供了理论依据,并为治疗阿尔茨海默病提供了一种新的策略。更多还原