原儿茶醛靶向调节胶原蛋白改善小鼠心肌纤维化作用研究

【作者】 万彦军； 曾克武； 屠鹏飞；

【机构】 北京大学天然药物与仿生药物国家重点实验室；

【摘要】 心肌纤维化与心肌重塑密切相关,其主要特征是胶原结构异常,目前对这种疾病还没有有效治疗手段。本实验主要目的是研究原儿茶醛(PCA)对心肌纤维化的影响,并探讨其潜在的靶点及分子机制。首先,通过体内动物实验,我们发现原儿茶醛(PCA)显着抑制异丙肾上腺素(ISO)诱导的心肌纤维化及胶原沉积;其次,通过细胞热转变分析(CETSA)技术与细胞培养条件下稳定同位素标记技术(SILAC)联合应用,发现PCA的直接药理学靶蛋白可能为Collagen-Ⅰ,并通过表面等离子体共振(SPR)技术证实了PCA与Collagen-Ⅰ的特异性结合;然后,通过胶原自组装测试和原子力显微镜图像分析,发现PCA影响胶原构象动力学;最后,利用LC-MS/MS技术分析发现PCA与Collagen-Ⅰ上的赖氨酸共价结合。因此,我们的结果表明PCA可能通过修饰胶原蛋白进而抑制其聚合过程,降低心肌纤维化程度。此外,靶向胶原进而干扰其聚合可能是治疗心衰及其诱导的心肌纤维化的重要策略。更多还原