地塞米松治疗胰腺癌的临床前PK/PD模型化研究

【作者】 姚烨； 姚庆宇； 卢炜； 田秀云； 郝纯毅； 周田彦；

【机构】 北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室； 北京大学肿瘤医院肝胆胰外二科；

【摘要】 糖皮质激素类药物地塞米松（dexamethasone,DEX）已被证实在血液肿瘤、前列腺癌、乳腺癌等多种肿瘤中发挥抗肿瘤药效,但其在胰腺癌中的作用尚属未知。药物动力学/药效动力学（pharmacokinetics/pharmacodynamics,PK/PD）模型应用数学和统计学方法建立和预测某治疗方案下药物效应的时间过程,在药物研发的临床前和临床阶段中均具有重要应用价值。本研究旨在建立DEX治疗胰腺癌的临床前PK/PD模型,定量描述与预测DEX肿瘤抑制作用与血药浓度的时间关系。分别在NOD/SCID小鼠和BALB/c裸鼠中建立人源异种移植瘤（patientderived xenograft,PDX）模型和两种细胞（PANC-1和SW1990）移植瘤模型,测量肿瘤体积随时间的变化;DEX在两种动物中的PK行为分别符合一室和二室模型。PDX模型中肿瘤自然生长符合Simeoni模型,而采用Koch模型拟合两种细胞移植瘤模型中对照组肿瘤生长曲线;I_max模型良好描述了不同剂量（0.5、2、4 mg/kg/day i.g.）下DEX对PDX肿瘤生长的抑制作用,而DEX 2 mg/kg/day和4 mg/kg/day分别对PANC-1和SW1990移植瘤生长表现出线性抑制。仿真结果显示,在相应实验周期和剂量下,DEX药效-时间曲线下面积（area under the effect-time curve,AUEC）在PDX模型中最大,表明其累积药效最强,而另两种模型中AUEC相似;在PDX模型中,DEX给药频率越高（总剂量相同）,其对肿瘤生长的抑制作用越强。本研究所建立的PK/PD模型定量描述了DEX在不同胰腺癌移植瘤模型中的抗肿瘤药效及其差异,并根据模型仿真预测了PDX模型中不同给药剂量和给药间隔下的肿瘤生长情况,对DEX给药方案进行了优化,为未来DEX在胰腺癌临床治疗中的给药方案设计提供了参考。更多还原