地夫可特在三种临床前胰腺癌移植瘤模型中的抗肿瘤药效及PK/PD模型化研究

【作者】 姚庆宇； 姚烨； 薛钧升； 陈文君； 卢炜； 田秀云； 郝纯毅； 周田彦；

【机构】 北京大学医学部药学院分子药剂学与新释药系统北京市重点实验室； 北京大学肿瘤医院肝胆胰外二科；

【摘要】 胰腺癌是一种死亡率极高的恶性肿瘤,而其治疗手段有限。糖皮质激素类药物被证实在乳腺癌和肺癌中能够通过影响雌激素代谢进而发挥抗肿瘤药效,而雌激素受体在胰腺癌中也有表达。本研究的目的在于探究糖皮质激素类药物地夫可特(Deflazacort,DFZ)在不同临床前移植瘤模型中是否能够发挥抗肿瘤药效,考察其调节雌激素的作用机制,并通过PK/PD模型化方法定量描述其血药浓度与抗肿瘤药效的动态关系。采用胰腺癌细胞SW1990接种至BALB/c裸鼠构建SW1990移植瘤模型,并采用两例来自临床患者的肿瘤组织接种于NOD/SCID小鼠构建人源异种移植瘤(Patient-derived xenograft,PDX)模型,给药考察DFZ的抗肿瘤药效和安全性。结果发现DFZ在两例PDX模型中药效均优于SW1990模型。PDX模型中DFZ给药组动物体循环内和肿瘤内的雌激素水平显著降低,肿瘤内雌激素硫酸转移酶(Estrogen sulfotransferase,EST)表达显著升高,而SW1990模型中未观察到上述生物标志物的变化,且其他雌激素代谢相关酶(芳香化酶、硫酸酯酶)并无显著变化。建立了测定DFZ的活性代谢产物21羟基-地夫可特的HPLC-MS/MS方法,并将其应用于考察BALB/c裸鼠和NOD/SCID小鼠的药物动力学性质。PK模型采用一级吸收二室模型进行描述,肿瘤自然生长采用Simeoni模型拟合,DFZ药效以线性方式作用于肿瘤自然生长过程。PK/PD模型参数结果显示EST高表达的PDX移植瘤模型中DFZ的药效更好。本研究证明了DFZ在胰腺癌移植瘤模型中能够发挥抗肿瘤药效,EST高表达可作为DFZ发挥更好药效的重要指征,能够为未来精准治疗的应用提供参考。更多还原