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甘草查尔酮A上调Nrf2信号通路抗APAP诱导的肝毒性
【作者】 吕红明; 周俊峰; 肖庆飞; 冯海华; 邓旭明; 慈鑫鑫;
【机构】 吉林大学动物医学学院药理与毒理学实验室;
【摘要】 [目的]乙酰氨基酚(APAP)过量引起的致死性肝毒性主要表现为剧烈的氧化应激,而核因子-红系2相关因子2 (Nrf2)的激活具有缓解肝毒性的作用。尽管,甘草查尔酮A (LicochalconeA,Lico A)上调Nrf2信号通路对氧化应激诱导的细胞损伤表现良好的抑制作用,但其是否能通过直接诱导Nrf2的活化而保护肝脏免受APAP诱导的肝毒性,至今仍未明确。本研究旨在探讨LicoA对APPA诱导的肝毒性的保护作用及其潜在的分子机制。[方法]本研究首先利用t-BHP和APAP刺激HepG2细胞,构建氧化应激和线粒体功能障碍的体外模型,再以APAP诱导C57BL/6小鼠急性肝损伤模型,来深入研究Lico A抗急性肝损伤的作用及其机制。在本实验中主要涉及到MTT、免疫荧光、免疫印迹法、酶联免疫吸附实验、HE染色以及流式细胞术等技术,进行对相关指标的测定。[结果]我们的研究结果表明,Lico A有效降低叔丁基氢过氧化物(t-BHP)和APAP刺激的细胞凋亡,线粒体功能障碍以及活性氧(ROS)的生成,并增加多种抗氧化蛋白的表达。这可能是通过依赖于Nrf2的核转移、Keap1蛋白表达的减少以及抗氧化反应元件(ARE)活性的增强。同时,LicoA可通过降低小鼠致死率,减轻肝脏组织病理学改变,降低谷丙转氨酶(ALT)和天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平、丙二醛(MDA)形成、髓过氧化物酶(MPO)水平、超氧化物歧化酶(SOD)耗竭,以及增加GSH/GSSG比值,从而保护小鼠机体免受APAP诱导的急性肝损伤。此外,Lico A不仅能够有效调节凋亡相关蛋白质Bcl-2、Bax和成熟型caspase-3的改变,而且有效地减轻线粒体功能障碍,减少JNK磷酸化和易位,抑制凋亡诱导因子(AIF)和细胞色素c的释放。但是,在Nrf2-/-小鼠中,Lico A抑制APAP诱导的WT小鼠的致死率、组织病理学改变、肝细胞凋亡和线粒体功能障碍均被明显抑制。[结论]本研究首次表明,Lico A对APAP诱导的肝毒性具有良好的保护作用,这可能与Nrf2介导的防御机制密切相关。
- 【会议录名称】 中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会论文集
- 【会议名称】中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会第十五次学术讨论会
- 【会议时间】2019-10-13
- 【会议地点】中国甘肃兰州
- 【分类号】R285.5
- 【主办单位】中国畜牧兽医学会兽医药理毒理学分会