洛匹那韦在中国成年HIV感染患者中的群体药动学和剂量优化研究

【作者】 牛万洁； 孙涛； 刘莉； 刘晓茜； 张仁芳； 尹林； 王江蓉； 贾小芳； 卢洪洲； 焦正； 张丽军；

【机构】 复旦大学附属华山医院药剂科； 上海市公共卫生临床中心；

【摘要】 目的:洛匹那韦(lopinavir, LPV)是一种用于治疗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染的蛋白酶抑制剂(protease inhibitor,PI)。目前关于LPV的群体药动学研究(population pharmacokinetics, PPK)主要集中在白种人群中,尚无研究报道中国人群中LPV的群体药动学。本研究旨在建立中国成年HIV感染患者口服LPV的PPK模型,并利用所建模型模拟、优化临床剂量方案。方法:收集上海市公共卫生临床中心成年HIV感染患者174例,包括16例密集采样和158例稀疏采样患者,合计460个LPV浓度数据,运用非线性混合效应模型法建立LPV在该患者人群的PPK模型,考察体重、年龄、性别、合用药物、肝肾功能指标等因素对LPV的药物动力学行为的影响,并用可视化预测检验、正态化分布预测误差检验和自举法进行内部评价。基于已建立的PPK模型,运用蒙特卡罗模拟法探讨不同剂量方案达到目标谷浓度的概率,为制定个体化给药方案提供参考。结果:LPV在中国成年HIV感染患者体内的药代动力学用一阶吸收和消除过程的一房室模型描述,表观清除率(CL/F)和分布容积(V/F)的群体典型值分别为5.9L/h和117L。体重对CL/F有显著影响,经评价该模型稳定、预测性能良好。模拟结果显示,洛匹那韦/利托那韦400/100 mg q12h的标准剂量方案下,患者体重在45-115kg范围内时,PI初治患者达到目标谷浓度1mg/L的概率>98%,而PI经治患者达到目标谷浓度4 mg/L的概率<80%。结论:首次在中国成年HIV感染患者中建立并验证了LPV的PPK模型。LPV的药动学参数在中国人和白种人群之间没有明显的种族差异。洛匹那韦/利托那韦400//100 mg q12h的标准剂量方案对于PI经治患者暴露量不足,而于PI初治的患者超剂量治疗。建议分别采用800/200 mg q12h和200/50 mg q12h剂量方案,还需要进一步的研究验证和优化HIV患者的LPV治疗方案。更多还原