基于非线性特征的成人肾移植患者环孢素群体药动学研究

【作者】 毛俊俊； 焦正； 邱晓燕； 陈汉超； 钟明康；

【机构】 复旦大学附属华山医院药剂科；

【摘要】 目的:环孢素（Cyclosporine, CsA）临床上主要用于器官移植术后的抗排异反应,其治疗窗窄、药动学个体变异大,需治疗药物监测。有研究表明,CsA具有非线性药动学特征[1,2]。但,目前的群体药动学研究未将该因素充分考虑。本研究旨在考察非线性特征对CsA群体药动学模型预测性的影响并解释非线性动力学产生原因。方法:回顾性收集我院2003年6月至2016年12月,166例门诊随访的首次肾移植患者CsA浓度监测数据共2862个,其中1178个谷浓度（C₀）数据,1415个服药2小时后浓度（C₂）数据,269个其他浓度点数据。应用非线性混合效应模型（NONMEM）法定量考察人口学资料、生化指标、合并用药等因素对药动学参数的影响。结果:药动学基础模型采用一级吸收的两房室模型,残差模型采用混合效应模型。最终模型为:CL=189×（FFM/50）^0.75×（0.297×DD/（64.8+DD））×（TBIL/10）^-0.0966V_c=92.2×（FFM/50）Q=35.8×（FFM/50）^0.75V_p=945×（FFM/50）Ka=0.483 h^-1F=（1-155×PD/（73000+PD）,如果PD>0）×（2.78,如果POD<2）CsA与红细胞呈非线性结合,通过红细胞压积（HCT）和全血浓度计算药物血浆浓度,故本研究药动学参数基于血浆浓度计算。清除率（CL）、中央室分布容积（Vc）群体典型值分别为46.2L h^-1、92.2L,残差变异为33.2%,11.6ng ml^-1。去脂体重（FFM）以异速生长理论方式加入模型,移植后两天内CsA的生物利用度F为其他时间的2.78倍。激素日剂量（PD）对F呈非线性影响,随PD增加F减少0.53%-17.0%。CL与CsA日剂量（DD）呈非线性正相关变化,与总胆红素（TBIL）呈负相关。红细胞压积、CsA日剂量和激素日剂量为CsA非线性药动学特征主要来源。相对于基础模型,最终模型的预测性明显改善,预测误差中位数值（MDPE）和绝对预测误差中位数值（MAPE）分别从3.8%、27.2%提升为1.8%、25.8%。结论:去脂体重、红细胞压积、CsA日剂量、激素日剂量和总胆红素对环孢素药动学参数有显著影响,其中红细胞压积、激素日剂量和CsA日剂量为CsA非线性药动学特征产生的主要原因。非线性特征的纳入有助于提高CsA群体药动学模型预测准确性,为临床个体化给药方案制定提供理论依据。更多还原