探讨13q12.12肺癌风险染色质区的生物学意义

【作者】 邵立培； 左祥林； 杨音； 张雨； 杨楠； 沈彬； 李瑞蕾； 靳光付； 王建英； 汪徐春； 俞大伟； 陈媛； 孙鸾； 李真； 付乔粉； 胡志斌； 韩晓； 宋鑫； 沈洪兵； 孙玉洁；

【机构】 南京医科大学； 昆明医科大学；

【摘要】 肺癌和大多数恶性肿瘤均属于复杂性疾病范畴,发病机制复杂,具有高度异质性。遗传因素在肺癌的发生和发展中发挥重要作用,阐述肺癌的遗传机制,是有效鉴定肺癌高危人群,指导个体化预防和治疗的必要前提,目前对于肺癌遗传机制的认识极其有限。Tag-SNP rs753955 (A>G)位于13q12.12基因非编码区,与中国人群肺癌风险高度相关。本研究以SNP rs753955 (A>G)为遗传标记,较为系统地探讨了13q12.12风险染色质区的生物学意义及潜在机制。我们在SNP rs753955强连锁不平衡区域鉴定了一个肺组织细胞特异性的p53响应性增强子元件。该增强子元件包含三个高度连锁的胚系遗传变异rs17336602(G>C),rs4770489(A>G)和rs34354770 (A>C)以及6个p53蛋白结合序列。该增强子可通过形成染色质环结构远程调控其上游约180k处的靶基因TNFRSF19的表达,进而有效抑制致癌物诱导的DNA损伤和细胞恶性转化,而其内部的三个胚系遗传变异可通过降低该增强子的p53响应性抑制其增强子调控活性及生物学功能,当细胞暴露于致癌物时增强子遗传变异的抑制效应更加显著。对117例中国人群肺癌组织标本以及GTEx数据的e QTL分析,证实突变增强子等位基因在体内对TNFRSF19靶基因的抑制效应;TNFRSF19的差异表达及其与肿瘤TNM分期和患者生存的显著相关性,进一步支持TNFRSF19在肺组织中发挥抑癌功能。本研究为阐述胚系遗传变异在肺癌发生发展中的作用提供了新的证据和视角,并具有潜在的临床应用潜力。更多还原