探讨肺癌易感染色质区的生物学意义

【作者】 邵立培； 左祥林； 杨音； 沈彬； 李瑞蕾； 靳光付； 王建英； 俞大伟； 陈媛； 汪徐春； 张雨； 孙鸾； 杨楠； 李真； 付乔粉； 胡志斌； 韩晓； 宋鑫； 沈洪兵； 孙玉洁；

【机构】 南京医科大学； 云南省肿瘤医院；

【摘要】 肺癌属于复杂性疾病范畴,是遗传和环境因素相互作用的结果,阐述肺癌的遗传机制具有重要的理论和临床意义。位于13q.12.12染色质非基因区的SNP rs753955 (A>G)遗传变异与中国汉族人群肺癌发病紧密相关。本研究以rs753955为遗传标志,从分析鉴定其连锁不平衡区的功能性增强子及其遗传变异的效应入手,较为系统地探讨了13q12.12肺癌易感区的生物学意义及相关机制。我们发现,在rs753955的强连锁不平衡区存在一个肺组织细胞特异性的p53应答性增强子元件,命名为13q-Enh2。该增强子包含三个常见的胚系遗传变异rs17336602(G>C),rs4770489(A>G)和rs34354770 (A>C),在这三个遗传变异位点附近存在6个p53蛋白结合序列。该增强子通过染色质相互作用,远程调控其靶基因TNFRSF19的表达,有效抑制强致癌物NNK诱导的支气管上皮细胞DNA损伤和细胞恶性转化。在敲除了该增强子的细胞中恢复TNFRSF19的表达水平,可以有效地恢复细胞的DNA损伤修复能力,显著抑制NNK诱导的细胞恶性转化。这三个连锁的遗传变异通过干扰增强子对p53的应答削弱增强子的活性;细胞暴露于致癌物NNK时进一步增强其突变效应。此外,对117例中国人肺癌组织标本及GTEx数据的e QT分析结果显示,突变型增强子等位基因(CG-C)与TNFRSF19的表达水平下调显著相关,支持与体外实验的结果。我们的研究表明,与肺癌风险SNP rs753955高度连锁的遗传变异rs17336602、rs4770489和rs34354770,可通过削弱13q-Enh2增强子对p53蛋白的应答抑制TNFRSF19基因表达,增加肺癌发病风险。这一研究揭示13q12.12肺癌风险染色质区的生物学意义,为认识胚系遗传变异在肺癌发生中的作用提供了新的视角,并具有一定的临床应用潜力。更多还原