基于骨架生长策略的紫草宁酯类衍生物的合成、优化及生物活性评价

【作者】 邱寒月； 韩洪苇； 朱翔； 林红燕； 王小明； 庞延军； 杨荣武； 杨永华；

【机构】 南京大学；

【摘要】 天然产物紫草宁是一种从药用植物紫草根部提取的红色萘醌类物质,具有抗炎、抗菌、抗病毒、抗肿瘤等多种生物活性。然而,紫草宁对正常细胞及组织具有较强的毒副作用,这大大降低了其应用价值。本课题主要通过使用骨架生长策略对紫草宁进行结构修饰,以提高紫草宁的靶向性,降低其毒性,共合成了16个新型含噁二唑环的紫草宁酯类衍生物(PMMB-158～PMMB-173)。通过一致性对接评价它们与STAT3的亲和力,其中,化合物PMMB-172与STAT3蛋白的结合能最优,分子动力学分析也验证了PMMB-172与STAT3蛋白的稳定结合。MTT实验检测所有化合物对多种人乳腺癌细胞的抗增殖作用,发现这些化合物对MDA-MB-231细胞的抗增殖效果最明显,其中,化合物PMMB-172表现最强的抗增殖活性,IC50值为1.98+0.49μM,其抗增殖活性比紫草宁及阳性药Stattic略好,同时PMMB-172对人正常乳腺细胞MCF-10A的增殖几乎没有抑制作用,表明具有较好的选择性。后续实验结果表明,化合物PMMB-172可通过激活线粒体凋亡途径中Caspase 3的活化进而诱导MDA-MB-231细胞发生凋亡,并可以抑制持续性/诱导性激活的STAT3和STAT3转录活性,降低STAT3在细胞核中的分布,减少下游靶蛋白的表达量。我们的研究工作主要使用骨架生长策略对紫草宁的结构不断进行优化,为后续开发利用紫草宁衍生物或类似物提供新思路。更多还原