Gsdme缺陷对受照后小鼠骨髓远期损伤的影响

【作者】 苏路路； 董银萍； 王玉全； 管博文； 卢延华； 吴静； 荣利； 王小春； 王月英； 李德冠； 孟爱民；

【机构】 中国医学科学院医学实验动物研究所北京协和医学院比较医学中心国家卫生健康委员会人类疾病比较医学重点实验室北京市人类重大疾病实验动物模型工程技术研究中心； 中国医学科学院北京协和医学院放射医学研究所天津市放射医学与分子核医学重点实验室； 北京市化工职业病防治院北京市职业病防治研究院；

【摘要】 目的:长期骨髓抑制是辐射远期损伤的主要表现。长期骨髓抑制主要与造血干细胞（hematopoietic stem cell,HSC）衰老有关,表现为自我更新能力下降、分化偏移和维持稳态能力下降。Gsdme属于Gasdermin家族,具有诱导细胞焦亡的作用,在肿瘤化疗中发挥着重要作用。本研究旨在探讨Gsdme缺陷对造血系统辐射远期损伤的影响。方法:1)体外实验,分离Gsdme^-/-小鼠和野生型（WT）小鼠的骨髓单个核细胞,分别接受1 Gy和4 Gy照射,检测细胞活力和集落形成能力。2)体内实验Gsdme^-/-小鼠和WT小鼠接受4 Gy全身照射（total body irradiation,TBI）,照射后2 w和4w检测外周血和骨髓细胞计数,脏器指数,骨髓细胞分型和分化,以及造血祖细胞（hematopoietic progenitor cell,HPC）功能。结果:1)体外实验结果显示,1 Gy和4 Gy电离辐射均明显降低小鼠骨髓细胞的细胞活力和粒细胞巨噬细胞集落（colony forming unit-granulocyte and macrophage,CFU-GM）形成能力,但Gsdme^-/-小鼠和WT小鼠的骨髓细胞对体外照射引起的骨髓细胞活力下降和HPC增殖抑制等损伤反应未见差异。2)4 Gy TBI后2 w,Gsdme缺陷可以显著增加外周血NE、Mo,以及骨髓红/巨核细胞前体细胞（megakaryocytic-erythrocytic progenitor,MEP）比例,减轻辐射诱导的长期造血干细胞（long-term hematopoietic stem cell,LT-HSC）比例降低和HPC增殖抑制;4 Gy TBI后4 w,Gsdme缺陷显著增加外周血NE、Mo,以及骨髓MEP、髓系细胞比例,减轻辐射诱导的骨髓LSK、HPC、LT-HSC和粒/单核细胞前体细胞（granulocyte-monocyte progenitor,GMP）比例降低,以及HPC增殖抑制。结论:Gsdme缺陷对辐射诱导的造血系统损伤尤其是HSC、髓系相关祖细胞和成熟细胞具有一定的保护作用,并且能够提高HPC的增殖能力,提示Gsdme可能成为防治造血系统辐射损伤的靶点。更多还原