氟西汀对APP/PS1转基因AD模型小鼠认知功能及海马神经元的作用

【作者】 周春妮； 蒋林； 晁凤蕾； 张蕾； 张毅； 马晶； 杨浩； 唐勇；

【机构】 重庆医科大学基础医学院组织胚胎学教研室； 重庆医科大学实验教学中心； 重庆医科大学第二附属医院临床检验诊断科； 重庆医科大学基础医学院人体解剖学教研室；

【摘要】 目的有报道显示氟西汀(FLX)对抑郁和焦虑的AD患者有积极作用。然而,目前对FLX影响早期AD的机制尚不清楚。本研究运用无偏体视学技术和其他技术相结合研究FLX对早期APP/PS1转基因AD小鼠认知功能及海马神经元的影响。方法将8月龄雄性APP/PS1和野生型(WT)同窝生小鼠随机分为APP/PS1+NS,APP/PS1+FLX,WT+NS和WT+FLX组。对APP/PS1+FLX组和WT+FLX组小鼠给与10周的腹腔注射氟西汀(10 mg/kg/d),对APP/PS1+NS组和WT+NS组小鼠给与10周的腹腔注射同等体积的生理盐水。从干预的第五周开始,连续腹腔注射一周的BrdU (50 mg/kg)。用Morris水迷宫检测四组小鼠的空间学习和记忆能力。用体视学方法精确定量海马各亚区神经元和未成熟神经元的数量。用免疫荧光研究海马各亚区新生神经元,Aβ淀粉样斑块,5HT1A~+/NeuN~+细胞和5HT4R~+/NeuN~+细胞的改变。用ELISA法检测海马Aβ40,Aβ42,磷酸化Tau蛋白,GSK3β和p-ser9-GSK3β水平的变化。结果 FLX治疗能够延缓早期AD小鼠学习记忆能力的下降。FLX干预不仅可以显著降低早期AD海马中Aβ淀粉样蛋白斑块的沉积以及Aβ40和Aβ42的表达,还可以降低GSK3β和磷酸化Tau蛋白的表达水平,并且抑制GSK3β的活性。同时,FLX干预可以增加早期AD海马DG,CA1/2和CA3亚区5HT1A~+/NeuN~+细胞,5HT4~+/NeuN~+细胞和新生神经元的数量,延缓海马DG和CA1/2区神经元的丢失。FLX干预显著增加早期AD海马DG区未成熟神经元的数量。结论 FLX干预能够保护早期AD海马神经元,这可能是FLX干预改善早期AD小鼠空间学习和记忆能力的重要结构基础。此外,我们的研究结果进一步表明,FLX是一种可以延缓AD进展的安全有效的药物,这可能为进一步寻找AD的预防和治疗手段提供了一定的科学依据。更多还原