现代体视学方法在阿尔兹海默病(AD)研究中的运用

【作者】 唐勇； 周春妮； 张毅； 蒋林； 晁凤蕾； 张蕾； 马晶；

【Author】 Yong Tang;the Faculty of Basic Medical Sciences,Chongqing Medical University;

【机构】 重庆医科大学基础医学院组织胚胎学教研室；

【摘要】 目的阿尔兹海默病（AD）是一种常见的老年相关疾病,以进行性认知和记忆功能障碍为主要特征。该疾病严重危害老年人群身心健康和生活质量,给社会和家庭造成了严重的经济负担,也为医疗卫生服务提出了严峻的课题,成为目前医学界及政府关注和研究的热点与重点。方法本团队以世界公认的双转基因AD动物为研究对象,运用体视学方法和其他多种研究手段对AD的早期病理机制及药物和行为学手段对早期AD的作用进行了系列研究。结果本团队的主要研究发现包括:①APP/PS1双转基因AD小鼠Aβ显著升高的时间为4～6月龄,出现行为学改变和AD相关病理改变的时间大约为10月龄。②跑步锻炼对10月龄双转基因AD小鼠的学习记忆能力具有保护作用,并且跑步锻炼干预对雌性AD的保护作用更为显著。经过跑步锻炼干预后,跑步组AD小鼠大脑白质内老年斑形成和髓鞘退行性改变均减少,并且大脑白质总体积、白质内有髓神经纤维总体积均显著性增加。跑步锻炼对白质内毛细血管的保护作用,可能是跑步锻炼保护AD小鼠大脑白质内有髓神经纤维的重要原因之一。③跑步锻炼不仅能够延缓AD小鼠早期阶段海马及海马CA1区、DG区的萎缩,并且能够减缓海马内AD特征性病理改变的进程。跑步锻炼显著性增加海马CA1、CA3和DG区内的树突棘数目,能够不同程度地防止海马DG区内神经元和新生神经元的丢失。④连续10周氟西汀治疗能够延缓10月龄双转基因AD小鼠空间学习记忆能力下降。氟西汀治疗不仅能够显著减少早期AD小鼠海马内淀粉样斑块,减少Aβ₄₀和Aβ₄₂的产生,减少磷酸化Tau蛋白和GSK3β的表达水平,而且还能够抑制GSK3β的活性。氟西汀治疗能够延缓早期AD小鼠海马DG、CA1/2区神经元的丢失,显著增加新生神经元的数量,增加5HT4R⁺/NeuN⁺细胞的数量,增加BDNF的表达水平,显著增加树突棘的数量。⑤氟西汀干预显著增加AD小鼠海马内MBP和CNPase表达,减少海马内少突胶质细胞系（Olig2⁺细胞）数量,增加成熟少突胶质细胞（CNPase⁺细胞）数量,减少海马内幼稚期少突胶质细胞（Olig2⁺/CNPase^-细胞）和新生幼稚期少突胶质细胞（BrdU⁺/Olig2⁺/CNPase^-细胞）数量,增加海马内成熟期期少突胶质细胞（BrdU⁺/CNPase⁺细胞）和新生成熟期少突胶质细胞(BrdU⁺/Olig2⁺/CNPase^+-细胞)数量。氟西汀治疗对AD小鼠海马内5HT1A受体表达没有显著性作用,但是氟西汀治疗能够增加海马幼稚期和成熟期少突胶质细胞内SOX10表达。⑥连续10周的氟西汀治疗能够延缓10月龄双转基因AD小鼠的工作记忆能力下降,对AD小鼠前额叶皮质内神经元和突触具有积极的保护作用。结论跑步锻炼和氟西汀干预对早期AD小鼠的大脑都具有积极的保护作用。我们将以我们的研究工作为例,介绍如何把体视学方法运用到包括AD在内的中枢神经系统疾病的定量研究中。体视学方法在神经科学研究领域的应用大有潜力可挖,我们相信依靠创新的科学思维并结合各种先进的研究手段,体视学方法一定会在神经科学领域的研究中大放异彩。更多还原