焦亡与糖尿病肾病

【作者】 高坤； 赵宗江；

【机构】 北京中医药大学；

【摘要】 焦亡(pyroptosis)是继细胞凋亡和细胞坏死后发现的一种新的细胞程序性、炎性的死亡方式,与感染性疾病、自发炎症性疾病和自身免疫性疾病休戚相关,其分为依赖半胱氨酸蛋白酶-1(Caspase-1)的经典细胞焦亡途径和依赖半胱氨酸蛋白酶-4/5/11(Caspase-4/5/11)的非经典细胞焦亡途径。其中,Caspase-1的一个重要功能就是介导白细胞介素-1β(IL-1β)前体裂解成具有活性的IL-1β,IL-1β能募集、激活其他免疫细胞,诱导趋化因子(如IL-18)、炎症因子(如IL-6)、粘附分子等的合成,最终形成"瀑布效益"、"级联效应",放大炎症反应,导致剧烈的炎症反应的发生。2型糖尿病以肥胖和胰岛素抵抗为特征,被归类为自发炎症性疾病,而糖尿病肾病患者体内存在糖代谢紊乱,易发生葡萄糖自身氧化、血管紧张素系统被激活,以及代谢应激反应等,使患者体内形成大量的活性氧,刺激单核巨噬细胞活化并分泌大量的IL-1β,诱导系膜细胞、内皮细胞、成纤维细胞。Gasdermin-D (GSDMD)是细胞焦亡的效应分子,GSDMD蛋白是caspase-1和caspase-11/4/5诱导细胞焦亡的执行者,打破其结构自抑制,激活GSDMD的打孔活性。GSDMD的活性形式GSDMD-N端结构域在细胞膜上聚合形成一个中空的环状低聚物,形成孔道,IL-1β可从这个孔道中排出细胞外,进而导致炎症反应的发生,促使系膜细胞、成纤维细胞、内皮细胞、细胞外基质(ECM)增殖,引起肾小球基质膨胀,最终导致肾小球硬化,并产生肾脏慢性炎性反应。细胞焦亡是自发炎症性疾病的重要病理过程,现阶段,对于细胞焦亡在糖尿病肾病的研究与探讨尚处于起步阶段,对细胞焦亡研究的深入有助于糖尿病肾病的防治,为糖尿病肾病的防治研究提供新的思路。更多还原