孕期环境毒物暴露损害子代神经发育的胎盘机制

【作者】 王华； 孟秀红； 陈远华； 赵玲俐； 李冉； 王博； 于震； 王熙路； 张桂彬； 付林； 朱华龙； 时雪婷； 徐德祥；

【机构】 安徽医科大学公共卫生学院卫生毒理学系和环境毒理学安徽高校省级重点实验室；

【摘要】 目的已知神经精神疾病具有宫内起源,但确切机制尚不明确。本研究主要探讨胎盘损伤在孕期环境毒物损害子代神经发育中的作用及其机制。方法建立环境毒物(镉、脂多糖、邻苯二甲酸酯、1-硝基芘、氰戊菊酯和维生素D缺乏)暴露孕鼠模型,研究孕期不同阶段环境毒物暴露对胚胎/胎鼠神经管发育和子代神经行为发育的损害作用;基于动物与细胞实验,探讨胎盘结构(细胞凋亡、血管发育)与功能(叶酸转运、甲状腺激素合成)障碍在环境毒物损害神经发育中的作用,并深入研究线粒体自噬调控机制。结果动物实验结果表明,孕中期(GD8-12)暴露镉或脂多糖引起胎鼠神经管畸形,孕晚期(GD13-17)母体镉、脂多糖、邻苯二甲酸酯、1-硝基芘、氰戊菊酯和维生素D缺乏暴露均显著降低胎鼠身长和重量并诱发胎鼠生长受限;进一步研究发现,孕期母体脂多糖、氰戊菊酯、1-硝基芘和邻苯二甲酸酯暴露引起子代成年后学习记忆障碍与焦虑;胎盘检测结果显示,孕期环境毒物暴露诱导小鼠胎盘细胞凋亡和血管发育受阻,明显下调胎盘叶酸转运体PCFT表达而干扰叶酸转运至胚胎体内,显著抑制甲状腺激素合成酶而干扰甲状腺激素转运至胎鼠体内。基于动物与细胞实验结果,孕期母体镉暴露诱导胎盘线粒体自噬和线粒体介导的细胞凋亡,Parkin依赖的线粒体自噬在镉诱导人胎盘滋养层细胞凋亡和下调胎盘细胞叶酸转运体PCFT蛋白表达中起关键作用。结论孕期环境毒物暴露引起子代神经管发育和神经行为异常,可能与线粒体自噬介导的胎盘功能受损有关。该发现为最终阐明胎源性神经发育异常的胎盘病因机制提供理论依据。更多还原