镉通过激活非经典wnt通路引起小鼠造血干细胞功能异常

【作者】 赵一帆； 李倩； 邵一鸣； 朱婷婷； 周志俊； 张玉彬；

【机构】 复旦大学公共卫生学院/教育部公共卫生安全教育部重点实验室；

【摘要】 镉是一种广泛存在于生产生活中的有毒重金属,能够对机体多个器官造成损伤,严重危害人体健康。先前的研究表明环境浓度水平的镉暴露能够引起小鼠造血干细胞功能的异常,但是其机制尚不清楚。本研究的目的是利用小鼠模型探索镉对造血干细胞损伤的分子机制。给予正常成年C57BL/6小鼠经饮用水染毒（10ppm CdCl₂,正常饮用水作为对照;染毒时间为3个月）。染毒结束后,小鼠造血干细胞出现功能异常,表现为髓系分化倾向增加而淋巴系分化倾向减少,并且在骨髓竞争镶嵌模型中处于劣势。分子通路的检测表明,镉能够激小鼠造血干细胞内非经典wnt通路,表现为wnt5a表达量增高,小GTP酶cdc42活化增加且分布由极性转为非极性。体外实验表明镉可以直接作用于造血干细胞使其非经典wnt通路活化。体内和体外使用cdc42特异性抑制剂casin均可恢复镉染毒引起的造血干细胞髓系偏移并增强造血干细胞在骨髓竞争镶嵌模型中的竞争能力。另外,镉染毒后,造血干细胞中促进髓系分化的核转录因子c/EBPα表达增加,而促进淋巴系分化的核转录因子Hhex表达降低。因此,环境浓度的镉染毒,能够通过活化非经典wnt信号通路从而引起造血干细胞的髓系分化倾向增加和淋巴系分化倾向下降。更多还原