Z007大鼠重复皮肤给药13周毒性试验

【作者】 陈超； 钱仁云； 程锡娟； 沈晓飞； 盖仁华； 马健； 翁勤洁；

【机构】 浙江大学药物安全评价研究中心；

【摘要】 目的:本研究通过SD大鼠每天1次经皮肤给予2007连续13周,评估和确定该供试品的毒性作用,包括毒性反应的性质、程度、量效和时效关系以及可逆性等;并确定未观察到有害作用水平(NOAEL)。同时可为更长期的毒性试验提供实施必要性以及剂量选择参考依据。方法:取健康SD大鼠100只,雌雄各半,根据性别及体重,采用分层随机法分为5组,分别为对照组(10只/性别)、低剂量(10 mg/kg,10只/性别)组、中剂量(300 mg/kg,10只/性别)组、高剂量(1000mg/kg,20只/性别)组。首次给药前一天及每周用剃毛刀剃除动物背部拟染毒区域的被毛,每天将相应浓度的供试品均匀涂敷于动物背部皮肤给药区,给药容量为2 ml/kg,给药后用多孔纱布敷料覆盖,无刺激性胶布固定,接触约6 h。给药结束后,用水清除残留受试物。各组动物每天给药1次,连续给药91天,对照组不进行染毒,仅进行固定操作。高剂量组有10只/性别动物在停止给药后继续观察28天。试验期间,每天观察动物的死亡或濒死情况及临床症状;每周进行体重和摄食量测定;给药前一天和给药期结束进行眼科检查;在给药中期(D45)进行临床病理学(血液学、血清生化学);在给药期结束和给药期结束对各组动物进行临床病理学(血液学、血清生化学和尿液)、大体解剖观察以及组织病理学检查。结果:各组动物临床症状观察均未见明显异常,未出现死亡或濒死;各剂量组动物的摄食量、体重未见明显异常;1000mg/kg雄性动物和≥300mg/kg雌性动物可见TBIL显著升高,TBIL的升高具有明显的剂量依赖关系判断与供试品给药相关,且经过28天的恢复期,TBIL可恢复。血液学指标、血清生化学其余指标和尿液指标均未见给药相关改变。各组动物组织脏器重量、大体解剖观察、组织病理学检查均未见供试品给药相关的病理学改变。结论:在本试验条件下,SD大鼠每天一次,连续91天经皮肤给予Z007,≥300 mg/kg剂量下可见血清中TBIL升高,停止染毒后28天该指标恢复,其余临床症状观察、体重、摄食量、眼科检查、临床病理学检查(血液学、尿液)、大体解剖和组织病理学检查均未见供试品给药相关的改变。本品的经皮NOAEL为100 mg/kg。更多还原