15-脂氧合酶别构调控分子设计

【作者】 陆阳彬； 李柯楠； 邓小兵； 孟虎； 刘莹； 来鲁华；

【机构】 北京大学化学与分子工程学院分子动态与稳态结构国家重点实验室；

【摘要】 脂氧合酶（LOX）是一种含铁的双加氧酶,该家族成员在生物体内专一催化含有顺,顺-1,4-戊二烯结构的多元不饱和脂肪酸（如花生四烯酸和亚油酸）生成相应活性脂质,并在炎症发生和消除中起到重要作用1。上调15-LOX可以促进抑炎因子的生成同时减少促炎因子,是潜在的治疗靶点。此外,15-LOX也在新发现的"铁死亡"过程中起到关键作用,得到各方面的极大关注2。因此,研究如何调控15-LOX的活性具有重要意义。我们在前期工作中,通过理性设计的方式得到15-LOX的别构调控剂PKUMDL_MH₁001,并通过突变实验确认了结合位点,证实了其别构调控特点3。在此基础上,一方面我们利用基于结构的药物设计方法,设计并合成了一系列PKUMDL_MH₁001类似物,进行构效关系研究,得到了活性更强的15-LOX激活剂。另一方面,我们预测出15-LOX一个全新的潜在别构口袋,针对其筛选得到结构新颖的激活剂和抑制剂。正在研究这些15-LOX别构调控分子在炎症、铁死亡等生理病理过程中的作用。更多还原