免疫性肝损伤中T细胞的代谢组学改变及Salecan的保护作用研究

【作者】 徐希； 孙琪； 张建法；

【机构】 南京理工大学；

【摘要】 背景:免疫性肝损伤,如自身免疫性肝炎等往往是由于异常的免疫反应导致,可引起肝脏的损伤、衰竭甚至死亡,其发病机制尚未完全阐明。该类疾病需要长期给予免疫抑制剂治疗,然而目前的治疗方案相对有限,长期使用免疫抑制剂可能会影响免疫系统和内分泌系统的正常功能。研究免疫性肝损伤的发病机制并寻找针对性的药物对于该疾病的治疗具有重要的意义。目的 :从免疫学和代谢组学的角度研究免疫性肝损伤的改变,分析疾病发生发展的机制,并探讨β葡聚糖Salecan对于免疫性肝损伤的保护作用及机制。方法 :建立刀豆蛋白A(ConA)诱导的免疫性肝损伤小鼠模型,利用流式细胞分析术、免疫组化、酶联免疫吸附实验、实时荧光定量PCR和代谢组学相关技术分析疾病发生发展中的免疫学、代谢组学改变以及Salecan对疾病保护的作用。结果 :检测尾静脉注射ConA的小鼠发现血清ALT、AST水平升高,肝脏免疫组化显示肝损伤严重,血清中炎性细胞因子水平显著升高,提示构建了免疫性肝损伤模型。在模型建立后的不同时间点分析肝脏和血清中各免疫细胞的比例数量,发现T细胞、尤其是CD4+T细胞水平在ConA组显著升高,其中活化和增殖的细胞比例也显著升高。代谢组学研究发现ConA组小鼠肝脏T细胞较正常小鼠肝脏中代谢轮廓明显改变,多种能量代谢、氨基酸代谢和氧化应激相关的小分子代谢物含量改变。β葡聚糖Salecan显著抑制ConA导致的T细胞的活化和增殖,抑制炎性细胞因子的分泌,这一过程主要是通过抑制TCR信号介导的下游转录因子Myc、HIF-1α和IRF4等的激活导致的,此外,Salecan部分恢复了ConA导致的代谢组学改变,包括代谢轮廓、小分子代谢物和代谢通路的改变,从而在免疫性肝损伤中发挥保护作用。结论 :上述结果提示免疫性肝损伤中代谢组学信号通路发生了显著改变,这些改变可能会影响T细胞的免疫功能,Salecan通过调节T细胞的免疫应答以及代谢组学的改变对免疫性肝损伤发挥保护作用。更多还原