γ-分泌酶抑制剂减少免疫抑制细胞并增强口腔部鳞状细胞癌的抗肿瘤免疫

【作者】 孙志军； 毛亮； 赵志立； 于光涛； 武磊； 邓伟伟； 李一村； 刘建锋； 卜琳琳； 刘冰； Ashok B.Kulkarni； 张文峰；

【机构】 武汉大学口腔医院口腔颌面头颈肿瘤外科； 武汉大学口腔医学院； 美国国立卫生研究院牙及颅颌面研究所细胞与发育生物学实验室；

【摘要】 研究目的:免疫逃避是癌症的一个标志性特征,它在肿瘤的发生和发展中起着重要作用。此外,肿瘤免疫逃避严重阻碍了多种癌症中的抗肿瘤作用。本研究旨在探索Notch通路在口腔部鳞状细胞癌(OSCC)微环境中免疫逃避中的作用。研究方法:在本研究中,人组织芯片,免疫健全的转基因小鼠模型以及流式细胞术被用于研究Notch通路在口腔部鳞状细胞癌(OSCC)微环境中免疫逃避中的作用。研究结果:我们首先证明Notch1信号在Tgfbr1/Pten敲除的OSCC小鼠模型中被激活。预防性治疗实验中,使用γ-分泌酶抑制剂(GSI-IX,DAPT)阻断Notch信号通路能减少小鼠模型中的肿瘤负荷。此外,流式细胞仪分析表明阻断Notch信号通路能有效减少循环系统中和肿瘤微环境中髓源性抑制细胞(MDSC),肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和调节性T细胞(Treg)数量以及免疫检查点分子(PD1,CTLA4,TIM3和LAG3)的表达水平。人类OSCC组织的免疫组织化学证明Notch1下游靶HES1的升高与MDSC,TAM和Treg标记以及免疫检查点分子相关。研究结论:这些结果提示抑制Notch信号通路可能降低OSCC中的MDSCs,TAMs,Tregs和免疫检查点分子。更多还原