丹诺瑞韦Ⅲ期临床试验(MANASA研究):利托那韦强化的丹诺瑞韦(DNVr)联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗中国基因1型初治非肝硬化慢性丙型肝炎患者,SVR12达97%

【作者】 魏来； 尚佳； 唐红； 徐小元； 黄燕； 关玉娟； 段钟平； 张文宏； 高志良； 李军； 张明香； 贾继东； 杨永锋； 温小凤； 汪茂荣； 贾战生； 宁博； 陈永平； 齐月； 杜杰； 江建宁； 佟立新； 谢尧； 汤镬菱； 陈巧巧； 张岚； 吴劲梓；

【机构】 北京大学人民医院； 河南省人民医院； 四川大学华西医院； 北京大学第一医院； 中南大学湘雅医院； 广州市第八人民医院； 首都医科大学附属北京佑安医院； 复旦大学附属华山医院； 中山大学附属第三医院； 江苏省人民医院； 沈阳市第六人民医院； 首都医科大学附属北京友谊医院； 南京市第二医院； 柳州市人民医院； 中国人民解放军第八一医院； 第四军医大学唐都医院； 宝鸡市中心医院； 温州医科大学附属第一医院； 吉林大学第一医院； 长沙市第一医院； 广西医科大学第一附属医院； 河北医科大学第一医院； 首都医科大学附属北京地坛医院； 歌礼药业(浙江)有限公司；

【摘要】 背景及目的:中国丙肝患者以基因1型比重最大,约占近60%。丹诺瑞韦为多基因型第二代蛋白酶抑制剂,与第一代蛋白酶抑制剂相比,在疗效、耐药屏障、安全性方面更具优势。丹诺瑞韦(Danoprevir,DNV)联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林(PR)的治疗方案在全球(包括中国大陆及台湾地区、亚洲、欧美)已经开展了共计37个临床试验,入组超过2600例丙肝受试者。在中国大陆开展的II期临床试验(MAKALU研究)获得96%的SVR12,且受试者普遍耐受性良好。本临床试验(MANASA研究)为在中国大陆开展的多中心、开放的单臂III期临床研究,共入组141例初治的非肝硬化、基因1型慢性丙型肝炎患者,其目的是为了进一步确证利托那韦强化的丹诺瑞韦(DNVr)联合聚乙二醇化干扰素和利巴韦林治疗基因1型非肝硬化初治慢性丙型肝炎患者临床疗效和安全性。方法:23家研究中心的受试者均接受DNVr(100 mg/100 mg,每日2次)+PEG-IFNα(腹部或大腿皮下注射,每周1次,每次180μg或135μg)+RBV(500 mg或600 mg,体重<75 kg或≥75 kg,每日2次)的治疗方案,疗程12周,治疗结束后随访24周。主要疗效评价指标为治疗结束后随访12周后达到持续病毒学应答(病毒载量<15IU/m L)的受试者比率(SVR12)。结果:本研究共入组141例受试者,其中138例为基因1b型(97.9%,138/141),3例为基因1a型(2.1%,3/141),72例为男性受试者(51.1%,72/141);123例受试者IL28B基因为CC型(87.2%,123/141);除1例受试者因车祸导致重度颅脑损伤退出本研究,其余140例受试者完成12周治疗和12周停药后随访,97%(136/140)的受试者获得SVR12,且没有受试者因不良事件退出研究。治疗期间无受试者出现病毒学突破,治疗结束后随访期间仅4例(3%,4/140)出现复发。5位受试者(3.5%,5/141)发生了6例严重不良事件(SAE),分别是重度颅脑损伤,发热性中性粒细胞减少,结核活动,后循环缺血,心律失常,右拇指纤维瘤,研究者判断发热性中性粒细胞减少与试验用药物可能有关,其余SAE均与研究治疗无关。研究治疗期间没有发生与肝功能相关的3级和4级实验室检查值异常。结论:丹诺瑞韦联合PR三联方案12周治疗中国基因1型初治非肝硬化慢丙肝患者,获得主要疗效终点SVR12比率为97%,且安全性及耐受性良好。更多还原