多人群精神分裂症全基因组关联分析研究

【作者】 李志强； 陈剑华； 贺林； 徐一峰； 岳伟华； 师咏勇；

【机构】 上海交通大学Bio-X研究院； 青岛大学生物医学研究院(上海交通大学Bio-X研究院青岛分院)； 上海交通大学医学院附属精神卫生中心上海市重性精神病重点实验室； 北京大学第六医院精神卫生研究所；

【摘要】 精神分裂症是一种以情感反应与思维过程发生深度混乱为主要特征的精神障碍,影响全球人口的约1%,对社会造成巨大负担。研究表明分析表明常见等位基因大约可以捕获33-50%的精神分裂症遗传风险。尽管先前的全基因组关联分析研究（GWAS）已经确定了110多个精神分裂症相关的基因位点,依然还有很大一部分精神分裂症遗传因素未知。绝大多数精神分裂症的遗传性尚未归因于特定的基因位点,国际精神分裂症基因组学联盟发表的最大规模的精神分裂症GWAS数据（PGC2）鉴别的全局阳性位点也仅解释了3.5%左右的疾病性状方差。为了进一步了解精神分裂症的遗传基础,我们通过中国人群GWAS及验证实验分析了36,180例样本（其中12,083例为精神分裂症病例）,并结合PGC2 GWAS数据进行了进一步的多人群荟萃分析（meta-analysis）。结果表明精神分裂症风险等位基因在不同人群中高度一致。对于PGC2研究中鉴定的精神分裂症风险等位基因,大约95%在中国人群精神分裂症患者中的分布频率高于对照组,其中⁵0%达到名义上的显著水平（P<0.05）,⁷5%在多人群荟萃分析中保持了全局阳性水平。中国人群分析确定了七个全局阳性基因位点,多人群荟萃分析则确定了109个全局阳性基因位点,其中三个位点在两组分析中均达到全局阳性,因此我们共确定了113个全局阳性基因位点,其中30个为首次发现。我们还观察到在多人群荟萃分析中,许多易感位点的精细定位分辨率有相当大的改进。进一步的综合分析还提供了许多关键的候选基因,同时突出了一些值得深入研究的关键通路。此外,应用中国人群GWAS数据,我们估算中国人群中常见变异解释的精神分裂症性状变异量比例大约为31.5%（s.e.=1.9%）,同时我们观察到中国人群中精神分裂症和重度抑郁障碍之间存在统计学显著意义的遗传相关性(r_g=0.43,s.e.=0.08,P=5.87×10^-8)。我们的发现为精神分裂症的遗传结构和生物学病因学提供了新的见解。更多还原