QSAR和MM-PBSA在EcR蜕皮激动剂虚拟筛选中的应用

【作者】 胡雪萍； 张莉；

【机构】 中国农业大学理学院农药分子设计与发现实验室；

【摘要】 蜕皮激素受体（ecdysone receptor,EcR）广泛存在于昆虫体内,是绿色农药设计的重要靶标1。双酰肼类化合物作用机制与天然蜕皮激素类似,通过与EcR结合,启动与昆虫蜕皮相关的转录因子,但因其不易被清除,导致昆虫持续蜕皮,最终因饥饿、失水死亡。双酰肼类化合物是一类对鳞翅目昆虫具有高度选择性,对天敌友好的农药,但随着使用,也逐渐出现了抗药性问题2。实验室前期研究发现,分子对接打分能对双酰肼类的靶标活性进行有效排序（R²=0.67）,而MM-PBSA能更准确的预测天然蜕皮酮的靶标活性（R²=0.89）³。基于此研究,我们综合运用药效团、聚类及类药性分析、分子对接、定量构效关系（QSAR）、分子动力学及MMPBSA等多种计算机辅助药物设计手段,开展新型EcR蜕皮激动剂的虚拟筛选研究。结果表明:41个筛选化合物分别采用QSAR和MM-PBSA进行靶标活性预测,同时,开展这批化合物对小菜蛾蜕皮激素受体的放射性普筛活性实验。与普筛活性数据比较,发现采用QSAR预测的化合物活性命中率远高于MM-PBSA方法预测结果。筛选化合物VSI-22的IC₅₀=233nM,VSI-23=30.2uM,VSII-108=5.07uM,其中VSI-22、VSI-23与双酰肼类结构非常相似,;而VSII-108完全区别与双酰肼骨架的新结构,这为发现新型蜕皮激动剂提供了良好基础。更多还原