C-28三氮唑雷帕霉素新衍生物的合成与抗肿瘤活性的初步研究

【作者】 黄庆文； 谢立君； 陈晓明； 应加银； 吕裕斌； 潘福生； 程元荣； 黄捷；

【机构】 福建省微生物研究所； 杭州中美华东制药有限公司；

【摘要】 目的合成C-28三氮唑雷帕霉素新衍生物并进行抗癌活性的初步研究。方法利用保护基交替引入和脱除得到C-43选择性保护的中间体,然后在C-28引入酯键连接的侧链,最后通过Huisgen 1,3-环合加成反应得到C-28含有三氮唑药效团的新衍生物,采用SRB的方法检测新化合物对6种癌细胞株的抑制活性。结果合成13个C-28三氮唑雷帕霉素新衍生物。大部分新衍生物对非小细胞肺癌细胞株A549和人胃癌细胞株AGS具有比雷帕霉素更强的活性,但所有化合物对人前列腺癌PC-3的活性均低于雷帕霉素。其中侧链为对甲基取代苯联三氮唑化合物X-126的活性最强,它对除PC-3外所有受试的5株癌株的活性均强于雷帕霉素(P<0.001)。结论雷帕霉素C-28也是一个重要的活性位点,引入像三氮唑这样的强效的活性基团,可以明显的改善药理活性和理化性质,为雷帕霉素修饰改造提供了新的角度和思路。更多还原