^99mTc标记的吡啶基苯乙烯类Aβ斑块分子探针的合成与评价

【作者】 张晓阳； 崔孟超； 刘伯里；

【机构】 放射性药物教育部重点实验室北京师范大学化学学院；

【摘要】 开发性质优良的^99mTc标记的Aβ斑块分子探针一直是本课题组的重要研究目标之一,但之前的研究工作都难以在高亲和力和较高的初始脑摄取之间找到平衡^[1]。通过偶联法设计的分子探针一般能够保持对Aβ斑块的高亲和力,而初始脑摄取偏低;利用整体法设计的分子探针进脑量虽有很大提升,却往往失去了对Aβ斑块的有效亲和力^[2]。本文以偶联设计思路通过不同长度的PEG链向二芳基乙烯骨架上引入BAT螯合基团,希望得到同时具有对Aβ斑块的较高亲和力和较高初始脑摄取的^99mTc标记的分子探针。我们合成了如图1所示的两个具有不同PEG链长的标记前体（1a,1b）及其相应的铼配合物（2a,2b）,并且进行了体内外的生物评价。在体外荧光染色实验中,铼配合物2a和2b能明显浓集于转基因小鼠和AD人脑切片上的Aβ斑块（图2）。以[¹²⁵I]IMPY为放射性配基通过体外竞争结合实验测定了2a和2b对Aβ_1-42聚集体的亲和力,其K_i值分别为229.8±9.5nM和398.4±100.9 nM,对亲和力相对较高的前者进行^99mTc标记,得到3a,并测定其在正常小鼠体内的分布,尾静脉注射后2 min时脑摄取达4.87±0.71%ID/g（n=5,注射溶液中含1%的吐温-80）,且脑清除也较快（60 min时脑摄取为0.85±0.05%ID/g）。更多还原