¹⁸F标记的含光学纯手性侧链取代的2-苯基苯并呋喃类Aβ斑块分子探针的研究

【作者】 王学丹； 崔孟超； 董博为； 张锦明； 张小军； 刘伯里；

【机构】 放射性药物教育部重点实验室北京师范大学化学学院； 中国人民解放军总医院核医学科；

【摘要】 为了研制用于AD早期诊断的正电子Aβ斑块显像剂,本研究以与Aβ斑块具有较高亲和力的2-苯基苯并呋喃^[1]为基本结构骨架,在侧链上引入氟丙醇官能团,首先通过引入一个利用氟丙醇上水溶性的羟基,以此来降低分子的脂溶性,提高脑清除速率,以达到降低大脑白质非特异结合的目的;其次利用氟丙醇上的手性碳原子产生的引入光学异构体来研究是否对体内生物分布有影响,通过结构修饰以期得到一类高亲和力、高初始脑摄取及高脑清除速率的可以应用于临床应用的¹⁸F标记Aβ斑块分子探针。由表1可知所制备的4个化合物6a、6b、7a、7b对Aβ_1-42聚集体的亲和力常数K₁值分布于3¹8 nM之间,表明这4个化合物对Aβ_1-42聚集体均具有很高的亲和力。体外放射自显影（图2）结果表明,其在转基因小鼠脑切片上有明显的放射性浓集,而正常小鼠脑切片无明显结合,相同切片经THS染色结果可以与之相匹配,由此可见,[¹⁸F]6a可以与脑内Aβ斑块特异性结合。正常小鼠体内的分布实验表明,该分子探针在注射后2 min的初始脑摄取为7.61%ID/g,且60min时为1.22%ID/g,脑2_min/脑60_min值为6.24,可见其初始脑摄取较高且清除较快,在小鼠体内有较好的药代动力学性质且血本底也较低。更多还原