假载体AV-149在小鼠体内的进脑量及其对[¹⁸F]AV-133生物分布影响

【作者】 武仙英； 张岩； 周雪； 张淑贤； 邓艾芳； 李根薰； 乔晋萍； 朱霖；

【机构】 北京师范大学化学学院放射性药物教育部重点实验室； 北京脑重大疾病研究院帕金森病研究所；

【摘要】 [¹⁸F]AV-133是一种新型F-18标记的脑内Ⅱ型囊泡单胺转运体（VMAT2）PET显像剂。它与VMAT2具有良好的特异亲合性（Ki=0.11nM）、较高的脑初摄取值以及理想的脑清除速率^[1,2],是目前最具临床应用潜力的帕金森病早期诊断的PET药物。临床生产中为了降低剂量对工作人员的辐射损伤,此类药物的制备通常在医院PET中心现场完成,在铅室中采用自动化合成装置进行。为配合[¹⁸F]AV-133在中国的临床应用研究,Zhu^[3]等改进了其自动化合成工艺,缩短和简化制备过程,但该工艺生产的产品中残留有非放射性的假载体AV-149,其与VMAT2也有一定亲合性（K_i=75.8nM）。在前期的研究中,已经考察了新制剂对小鼠生物分布,大鼠药代动力学,猴脑体外自显影实验和MicroPET显像的影响^[3-5],证明假载体AV-149在一定限量范围内不会对[¹⁸F]AV-133显像造成影响。假载体对[¹⁸F]AV-133的脑分布除与Ki值有关外,还与穿过血脑屏障（BBB）的能力有关。本文研究了AV-149在小鼠体内的进脑量及其对[¹⁸F]AV-133生物分布的影响。小鼠尾静脉注射含不同剂量AV--149（0³.2mg/kg）的[¹⁸F]AV-133的注射液,给药后不同时相,断头处死动物,解剖取出脑组织,分离纹状体、小脑、皮层、海马、下丘脑和余脑,采用计数,研究不同剂量AV-149对[¹⁸F]AV-133生物分布的影响。同时,采用LC-MS/MS方法测量脑组织中AV-149的含量,计算其进脑量,以及AV-149脑浓度随给药量的变化情况,考察AV-149穿过血脑屏障（BBB）的能力。结果表明,当AV-149给药量小于0.2mg/kg时,[¹⁸F]AV-133的生物分布不受影响,AV-149给药量为0.4mg/kg时,[¹⁸F]AV-133在靶组织（纹状体）中的结合将受到抑制,其它非靶组织中的结合不受影响,当AV-149给药量上升到3.2mg/kg时,[¹⁸F]AV-133在所有脑组织中的结合均受到抑制,说明AV-149的残留量大于一定限度时将会对[¹⁸F]AV-133的显像产生影响。另一方面,随着AV-149给药量的增加（0.05³.2mg/kg）,它的脑浓度呈线性升高,在此浓度范围内AV-149通过血脑屏障的量是给药量的函数。本文的研究结果为[¹⁸F]AV-133自动化合成新工艺的临床推广提供了重要数据,对[¹⁸F]AV-133临床质量控制中AV-149限度的制订提供了理论依据,对于该PET显像剂的临床转化具有重要意义。更多还原