分子陷阱的结构设计

【作者】 黄明东； 龚利虎； 刘敏； 袁彩；

【机构】 福州大学化学学院； 中科院福建物质结构研究所；

【摘要】 蛋白灵活区通常位于蛋白暴露的突出表面,可以作为药物设计的具体靶点;然而,该区域在结构上的灵活多变性给药物的设计带来了巨大挑战。例如,其灵活性使得该区域的抗原性比较低,不利于筛选到高亲合力的抗体或核酸适配体。本项工作中,我们以一个实例说明,分子陷阱是解决这个问题的方案之一。一型纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)通过其表面灵活区(RCL)抑制其靶标蛋白纤溶酶原激活物,是血栓溶解的负性调控因子。PAI-1水平随着年龄的增加而升高,是老年人血栓性疾病的危险因子。对PAI-1的抑制是一个学术和工业界广泛追求的科学目标,但至今尚未成功。我们基于PAI-1:尿激酶复合物晶体结构,提出并证明了无活性的尿激酶可以作为PAI-1的分子陷阱抑制剂。无活性尿激酶提供了一个比较深且刚性强的底物识别口袋,可捕获并固定高灵活性的PAI-1的RCL而达到比较高的抑制能力和专一性。更多还原