mTOR复合体蛋白Rictor和Raptor对rasfonin引起的细胞自噬与凋亡作用不同

【作者】 高权； 车永胜； 姜学军；

【机构】 中国科学院微生物研究所真菌学国家重点实验室； 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所；

【摘要】 根据细胞死亡发生的形态学,目前将细胞程序性死亡分为三种类型,即第一类的凋亡、第二类的自噬性细胞死亡及第三类的程序性坏死。细胞自噬是一种进化上保守的依赖于溶酶体的降解途径。m TOR(mammalian target of rapamycin)信号通路能够感知和整合机体与环境因素,调控生物体生长和稳态。在哺乳类动物细胞中,m TOR能够形成两种功能性复合体m TORC1和m TORC2。这两种复合体拥有相同的催化亚基m TOR,两者主要不同在于Raptor(regulatory-associated protein of mammalian target of rapamycin)为m TORC1所特有,而Rictor(rapamycin-insensitive companion of m TOR)为m TORC2特有,Rictor和Raptor的不同赋予了两种复合体不同的功能。Rasfonin是一种真菌次级代谢产物,其已被证实具有抑制肿瘤活性。之前的研究我们发现,rasfonin能够引起细胞自噬和促进凋亡,并且该化合物能抑制m TOR信号通路。不过m TOR两种复合体对rasfonin诱导的自噬和凋亡的调节目前还未见报道。在该研究中,我们发现敲降复合体一中的Raptor能够抑制rasfonin引起的自噬和凋亡,而敲降Rictor结果相反。同时,我们发现,rasfonin既可以能够上调,也可以下调Akt的磷酸化水平,这种作用与细胞系、作用时间及细胞的状况有关。与之前的报道相似,敲降Raptor和Rictor分别上调和下调Akt的磷酸化;而Akt的抑制剂均能减少rasfonin引起的PARP-1切割。这种似乎矛盾的作用,可能与Akt抑制剂存在的情况下,细胞死亡方式的转换有关。对于Rictor和Raptor的研究有助于深入理解细胞自噬、凋亡以及程序性坏死发生的机理,为真菌次级代谢产物可能的临床应用提供理论基础。更多还原