【作者】 孙德恒； 吕剑昆； 杨宇； 周伟； 宋文琳； 赵振江； 陈卓； 徐玉芳； 李洪林；

【Author】 Deheng Sun;Jiankun Lyu;Yu Yang;Wei Zhou;Wenlin Song;Zhenjiang Zhao;Zhuo Chen;Yufang Xu;Honglin Li;Shanghai Key Laboratory of New Drug Design, School of Pharmacy, East China University of Science & Technology;

【机构】 上海市新药设计重点实验室/华东理工大学药学院；

【摘要】 FLT3激酶已被确证可作为治疗急性髓系白血病的靶标。通过对本课题组前期开发的EGFR激酶不可逆抑制剂进行的一系列结构改造,本文首次报道了蝶啶酮母核可作为FLT3抑制剂用于急性髓系白血病的治疗。代表化合物31具备FLT3酶水平单纳摩尔的抑制活性(IC₅₀=1.56 nM),同时针对FLT3的两个抗药突变D835V（K_D=0.25 nM）和ITD+D835V（K_D=0.79nM）表现亚单纳摩尔水平的结合亲和力。在19种肿瘤细胞的抑制率筛选中,代表化合物31表现了针对带有FLT3-ITD突变的急性髓系白血病细胞株出色的选择性。随后的机制研究发现,这类蝶啶酮母核抑制剂是通过抑制FLT3及其下游通路的磷酸化水平,诱导急性髓系白血病细胞G₀/G₁细胞周期阻滞,从而导致该类细胞的最终凋亡。大鼠体内药代动力学研究表明,31号化合物具备较长的半衰期。在小鼠MV4-11细胞移植瘤实验中,31号化合物能够明显抑制该移植瘤的生长（25 mg/kg给药剂量下TGI=107%）。综上所述,本文提供了一个靶向FLT3突变选择性的全新的抑制剂母核,用于急性髓系白血病的治疗。更多还原

【Abstract】 FLT3 has been validated as a therapeutic target for the treatment of AML.In this paper,we describe for the first time,pteridin-7（8H）-one as a scaffold for potent FLT3 inhibitors derived from structural optimizations on irreversible EGFR inhibitors.The representative inhibitor（31） demonstrates single-digit nanomolar inhibitory activity against FLT3,subnanomolar binding affinity for drug-resistance FLT3 mutants.In profiling of the in vitro tumor cell lines,it shows good selectivity against acute myeloid leukemia cell lines harboring FLT3-ITD mutations over other leukemia and solid tumor cell lines.The subsequent mechanism of action study illustrates that pteridin-7（8H）-one derivatives suppresses the phosphorylation of FLT3 and its downstream pathways,thereby inducing G₀/G₁ cell cycle arrest and apoptosis in AML cells.In in vivo studies,compound 31 has a long half-life and significantly suppresses the tumor growth in MV4-11 xenograft model.Overall,our research provides a structurally distinct chemical scaffold with which to develop FLT3-mutants-selective inhibitors for AML treatment.更多还原