TJ046大鼠重复灌胃给药30天毒性研究

【作者】 唐桂毅； 刘妍； 温和； 吴越； 张宗鹏； 申秀萍；

【机构】 天津药物研究院新药评价有限公司；

【摘要】 目的:TJ046为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂,用于治疗非小细胞肺癌。本研究通过SD大鼠重复灌胃给药30天评价TJ046的毒性作用,提供毒副反应的靶器官,确定无毒反应剂量,为临床安全用药及不良反应监测提供参考。方法:本试验共设4组,空白对照组、TJ046 0.75、1.5和3mg/kg剂量组,连续给药30天及停药恢复28天。评价指标包括死亡情况、临床症状、体重、摄食量、尿液、血液学、血液生化指标、骨髓涂片、脏器重量和系数、肉眼和镜下组织病理学检查。结果:①3mg/kg剂量组一只雌鼠于停药恢复第4天死亡;②0.75mg/kg剂量组可见软便和/或稀便,1.5mg/kg剂量组可见软便和/或稀便、鼻分泌物增加和红肿症状;3mg/kg剂量组除软便、稀便和肛周皮毛污染,还出现口唇干裂、眼鼻分泌物增加、眼周和口鼻周围红肿、消瘦、局部皮肤脱毛和破损,上述症状雌鼠表现更为明显;③3mg/kg剂量组雌雄大鼠体重和摄食量明显降低;④3mg/kg剂量组雌鼠尿白细胞增高;⑤3mg/kg剂量组雌雄大鼠白细胞计数、中性粒细胞、单核细胞、血小板计数和纤维蛋白原增高;⑥3mg/kg剂量组雌雄大鼠丙氨酸氨基转换酶、天门冬氨酸氨基转换酶、尿素氮、血清钾离子轻微增高;⑦3mg/kg剂量组雌雄大鼠骨髓粒系比例偏高;⑧3mg/kg剂量组雄鼠前列腺和雌鼠子宫、卵巢的脏器重量和系数均降低;⑨组织病理学检查显示,3mg/kg剂量组雄鼠前列腺和雌鼠子宫、卵巢以及0.75、1.5和3mg/kg剂量组食管、前胃、宫颈、阴道均有不同程度的萎缩,局部皮肤、口鼻周围真皮及皮下组织受损。停药恢复28天后,除皮肤病变未恢复外,其他病变及各项检查指标均恢复正常。结论:本试验条件下,TJ046大鼠重复灌胃给药30天的最小可见毒性反应剂量(LOAEL)为0.75mg/kg,该剂量相当于药效学有效剂量的2.5倍。更多还原