缩短QT间期药物潜在致心律失常风险及其标志物研究

【作者】 邱博； 许彦芳；

【机构】 河北医科大学药理教研室；

【摘要】 目的:药物延长QT间期引发心律失常的风险已被新药研发行业广泛认知。然而对药物缩短QT间期的潜在风险迄今了解很少,国际技术指导原则对此亦无说明。本实验以缩短QT间期的几种不同K+通道开放剂为工具药,模拟不同类型临床短QT综合征,观察其致心律失常风险大小,寻找致心律失常的风险标志物,并探讨致心律失常的细胞机制,以期为创新药物非临床安全性评价提供参考。方法:(1)离体心脏ECG记录:实验用成年雄性豚鼠和新西兰兔,麻醉后迅速开胸取出心脏,游离主动脉根部,经主动脉逆行插管并固定于Langendorff装置。逆行灌流持续充以纯氧的正常台氏液(37.5±0.1℃)使心脏自发搏动。将两个电极分别置于心尖和主动脉根部,稳定记录ECG。(2)动作电位记录:豚鼠心脏取出左心室乳头肌用不锈钢针固定于灌流槽中,置于充有纯氧的台氏液中恒温37℃,记录乳头肌动作电位(AP)。观察四种(三类)K十通道开放剂,包括IKr开放剂ICA-105574和NS-1643、IKs开放剂R-L3以及IKATP开放剂Pinacidil对离体豚鼠和新西兰兔心脏ECG和豚鼠乳头肌AP的影响。结果:(1)心律失常发生情况:四种(三类)K+通道开放剂,在离体豚鼠和兔心脏均呈浓度依赖性缩短QT间期,ICA-105574在10μM、NS-1643 10μM、R-L3 10μM、Pinacidil在20μM浓度下诱发VT/VF,豚鼠心脏VT/VF发生率明显高于兔心脏,表明豚鼠心脏对缩短QT间期药物更敏感。(2)豚鼠乳头肌AP:四种K+通道开放剂均可浓度依赖性缩短APD90,除IKATP开放剂Pinacidil外,ICA-105574,NS-1643和R-L3在高浓度,2Hz刺激频率下发生明显触发活动EAD/DAD,发生率分别为3/6,3/5,4/5。(3)离体ECG、AP biomarker分析:①ICA-105574,NS-1643,R-L3和Pinacidil均可浓度依赖性降低QTc,iCEB,浓度依赖性升高rTp-e的幅值,高浓度显著增加Instability of QT/HR;同时ST段明显缩短甚至消失,导致T area增大。四种K+通道开放剂可不同程度影响上述ECG各参数,对ECG各参数进行ROC曲线相关性分析,提示T area的变化能更好的预测缩短QT间期药物潜在致心律失常的风险。②四种K+通道开放剂可浓度依赖性缩短乳头肌APD90,APD30-10和ERP;APD90-30无明显变化。对AP各参数进行ROC曲线相关性分析,提示APD30-10能较准确预测触发活动的发生。结论:缩短QT间期药物具有潜在致VT/VF风险。离体ECG和AP水平,T area和APD30-10可能会较准确预测VT/VF和触发活动发生风险,推测其致心律失常的风险可能与加速早期复极有关,其机制有待进一步研究。更多还原